2016年美国感染病学会新版《曲霉菌病诊治指南》解读

曲霉菌感染是一种免疫相关性疾病，包括3种主要形式，即：侵袭性曲霉菌病(invasive aspergillosis，IA)、慢性曲霉菌病、过敏性曲霉菌病。IA对于免疫不健全状态的人群可能致命，故尽早干预IA是临床共识。常见的IA发病危险因素包括：持续的中性粒细胞减少状态、进展期HIV感染、原发免疫缺陷、异体造血干细胞移植和肺移植。目前，人类对于曲霉菌的认识相对较少，仅有少量的大样本临床试验能为诊治工作提供依据。因此，很多诊治意见并没有共识。美国感染病学会(Infectious Diseases Society ofAmerica，IDSA)在总结临床研究的证据基础上，定期更新曲霉菌病的临床诊治指南，以为临床诊疗工作提供参考依据。2016年IDSA新版《曲霉菌病诊治指南》(简称《指南》)是在2008年版《指南》基础上修订了证据的分级评价标准，并对流行病学易感因素、曲霉菌病的诊断和治疗、慢性肺曲霉菌病(chronic pulmonary aspergillosis，CPA)的管理等4个方面内容进行了更新。

曲霉菌易感人群及易感人群的预防
IA的发病与特定免疫状态的人群相关，随着对易感人群认识水平的提高，2016年版《指南》将IA易感人群的流行病学及感染风险作为单独章节发表临床诊治意见。由于难以建立大样本队列研究，关于易感风险及其防护措施的高等级循证依据是难以获得的。2016年版《指南》的推荐意见主要是根据流行病学调查、临床经验、案例报道等证据获得，虽然证据级别较低，但有重要参考意义。其中，主要推荐意见包括：应将住院的异体造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)接受者安置在受保护的环境中，以减少霉菌暴露机会(强烈推荐；证据级别低)；给予其他严重免疫功能低下的、易发生IA的高危患者相应防护措施，如急性白血病正在接受诱导或再诱导化疗方案治疗者(强烈推荐；证据级别低)；若住院无法提供防护病房的条件，推荐此类患者入住单独病房，且病房远离施工场地，也不允许将绿植或鲜花带入病房(强烈推荐；证据级别低)；建议对IA高危门诊患者采取合理防护措施，以减少霉菌暴露机会，包括避免园艺、施肥劳作或密切接触装修或施工场地(强烈推荐；证据级别低)；白血病诊疗中心与移植中心应当定期监测IA感染，若发现霉菌感染率超过基线水平，或者非高危人群发生IA，应立即对医原性感染情况进行评估(强烈推荐；证据级别低)。
曲霉菌病的诊断
从2008年版《指南》就明确了“组织病理学和无菌部位的真菌培养结果”是确诊曲霉菌病的标准，2016年版《指南》也同样认同这一点。2016年版《指南》推荐有条件的实验室开展分子生物学方法用于曲霉菌病的诊断，但目前不能作为主要诊断依据，推荐在怀疑分离株有耐药可能时用分子生物学方法进行菌种鉴定(强烈推荐；证据级别低)。对于采用PCR验血检测IA的意见不统一，2016年版《指南》没有更多推荐意见。对于PCR试剂盒检测感染，2016年版《指南》持保守意见，使用该方法诊断时，应结合其他诊断性检测结果及临床具体情况(强烈推荐；证据级别中等)。
值得一提的是，半乳糖甘露聚糖检测试验(GM试验)在2008年版《指南》中被建议用于高风险患者的筛查，而2016年版《指南》给出更详细的推荐意见，即：对于血液系统恶性肿瘤及造血干细胞移植患者，建议血清和肺泡灌洗液中的GM作为IA的精确诊断标志物。这一推荐基于随机临床试验、系统分析及队列研究，属于高级别证据的推荐意见。在血液系统恶性肿瘤及造血干细胞移植患者中定期筛查GM是必要的，在排除GM试验的干扰因素(如使用青霉菌来源的抗生素)后，有经验的临床医师可以根据GM试验的结果来决定诊断。同时，必须要认识到这个推荐意见的适用人群是有一定范围的，而且精确诊断标志物和确诊标志物并不等同，不应该过分强调GM试验的价值。其他意见包括：不建议对接受抗真菌治疗或预防性治疗的患者常规筛查血液GM，但可对这类患者的支气管镜样本检测GM(强烈推荐；证据级别高)；不建议对实体器官移植(solid organ transplants，SOT)接受者或慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease，CGD)患者筛查GM(强烈推荐；证据级别高)。此外，临床上使用的另一个血清检验学方法—(1—3)-β一D葡聚糖检测试验(G试验)推荐对于高危患者(血液系统恶性肿瘤和HSCT)诊断IA，但不具有曲霉菌特异性(强烈推荐；证据级别中等)，阳性结果可能由其他类型真菌感染导致。
IA影像学诊断，2008年版《指南》中基于观察性临床研究指出在侵袭性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)中胸部CT扫描检查较胸部X线摄影更敏感。胸部CT扫描检查可以用于发热患者的筛查及肺部曲霉菌病的形态学特征。在2016年版《指南》中，高证据等级的研究否定了胸部X线摄影的诊断价值，将胸部CT扫描检查明确为主要的影像学诊断依据。当临床怀疑IPA时，无论胸部x线摄影结果如何，推荐行胸部CT扫描检查(强烈推荐；证据级别高)。不建议在行胸部CT扫描检查时常规使用造影剂(强烈推荐；证据级别中等)；仅当结节或肿块靠近大血管时，推荐使用造影剂(强烈推荐；证据级别中等)，可能需要更加频繁地监测(较弱推荐；证据级别低)。对于治疗后疗效的反应，2016年版《指南》中依旧不推荐2周内常规使用胸部CT扫描检查评估疗效，建议在治疗至少2周以后行胸部CT扫描检查，以评估IA对治疗的反应；如果患者临床病情恶化，可以考虑早期进行胸部CT扫描检查评估(较弱推荐；证据级别低)。IPA的早期诊断比较困难，易感人群发病后可迅速出现生命危险，因此，一切可以提高诊断效率的检查方法都应该考虑是否进行。2008年版《指南》建议在诊断性治疗失败后考虑支气管镜检查；2016年版《指南》则强调了早期诊断的重要性，推荐在条件允许的情况下对IPA疑似患者均进行支气管肺泡灌洗术(bronchoalveolar lavage，BAL)检查(强烈推荐；证据级别中等)。侵入性检查指征应该由临床医生根据患者实际情况来把握，充分考虑到患者的风险和收益。对于因有重大并发症者不宜行BAI．检查时，如低氧血症、出血、需输注血小板的难治性血小板减少症，或者患者病变靠近肺外带致支气管镜检查价值有限，应考虑行经皮或经支气管肺活检。推荐标准化BAL采集过程，并将BAL样本常规送检行真菌培养和细胞学检查，并行以非培养方法为基础的各项检查，如GM试验(强烈推荐；证据级别中等)。

曲霉菌病的治疗药物选择
2016年版《指南》对近几年关于曲霉菌病治疗的临床证据进行了分析，更新和新增了部分治疗建议。在高等级证据的基础上，确立了伏立康唑作为IPA首选治疗药物的地位，对于联合治疗、替代治疗、补救治疗及经验性治疗有了更详细的推荐意见，更新了对疗程的建议。此外，增加了对于抗真菌药物的药物敏感性试验(简称“药敏试验”)的管理意见。
目前，推荐用于IA治疗和预防的药物包括三唑类(伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑)、两性霉素B及脂质体和棘白菌素类(米卡芬净或卡泊芬净)。多数患者可优选三唑类药物防治IA(强烈推荐；证据级别高)，推荐进行治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)(强烈推荐；证据级别中等)。需要注意的是，唑类抗真菌药物与其他药物的相互作用相对较多，使用前需经有治疗经验的临床医生充分考虑药物相互作用及相关不良反应。两性霉素B脱氧胆酸盐及其脂质衍生物是曲霉菌感染初始治疗及伏立康唑无法给药时补救治疗的适宜选择(强烈推荐；证据级别中等)。对于长期中性粒细胞减少患者及肺移植接受者，可考虑使用两性霉素B雾化吸入制剂进行预防性治疗(较弱推荐；证据级别低)。棘白菌素是补救治疗IA的有效药物(单用或联合用药)，但不建议作为IA常规单药治疗用药(强烈推荐；证据级别中等)。多烯类或唑类药物与棘白菌素联合用药可发挥药物协同或加强作用，然而目前试验研究尚未得到确切结论(较弱推荐；证据级别低)。不建议在初始感染阶段对分离菌株进行常规抗真菌药敏试验，而应作为疑似唑类耐药、抗真菌药治疗无反应者，或用于流行病学研究时的参考方法(强烈推荐；证据级别中等)。以下进行详细叙述：
1．首选治疗方案：由于诊断手段、药物的缺乏，早期的研究非常有限，没有充分的研究表明哪种抗真菌药物是IA的治疗首选。随着一系列关于肺部侵袭性真菌感染的随机临床试验的开展及研究数据的发表，我们获得了更多高质量的临床证据。Herbrecht等[5]进行的随机临床研究比较了伏立康唑和两性霉素B用于治疗IA的效果，结果显示了伏立康唑相对于两性霉素B的优越性。这一结果发表于The New England．Journal of Medicine，随后的一系列临床试验或队列研究都支持这一结果，总的认为伏立康唑与其他静脉抗真菌药物相比提高了15％左右的12周生存率。因此，推荐使用伏立康唑(包括静脉和口服)作为IPA的治疗首选药物。鉴于目前对于棘白菌素单药治疗IA的效果尚缺少足够的随机临床试验数据支持，暂时不建议使用棘白菌素作为主要治疗用药(强烈推荐；证据级别中等)。
2．替代方案：在Maertens等[6]的随机临床试验中，艾沙康唑显示了相对于伏立康唑的非劣效性，同时艾沙康唑相对不良反应较小，因此，美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)也批准艾沙康唑作为IPA的一线替代药物。此外，2008年版《指南》已推荐两性霉素脂质体作为部分患者的替代方案(强烈推荐；证据级别中等)，两性霉素B其他脂质制剂(较弱推荐；证据级别低)也可以使用，临床研究表明不同的两性霉素制剂之间差异主要体现在不良反应的强度上[7。10|。
3．联合治疗方案：目前IDSA对于联合治疗持保守态度，仅有一项较高证据等级的研究表明伏立康唑联合棘白菌素比单用伏立康唑有优势[11|。这项随机临床试验包括了454例血液系统恶性肿瘤的患者，6周以后的死亡率联合组为19．3％，单药组为27．5％(P=0.087)，提示联合用药很有可能显示出优势，因此，2016年版《指南》建议对于确诊为IPA的患者，可考虑使用伏立康唑和棘白菌素联合抗真菌治疗(较弱推荐；证据级别中等)。此外，有非随机临床研究或观察性研究显示唑类联合棘白菌素可能比单用唑类效果更好(较弱推荐；证据级别低)。值得注意的是，这些临床证据的研究人群范围相当有限，研究结果能否代表IA人群的状况尚不可知，需要更多的研究才能证实联合治疗的有效性。目前，对于是否联合治疗，仍然需要依靠临床医生的判断。
4．补救治疗方案：当一线药物治疗效果不理想时，需要排除新发疾病病原体感染，根据患者的实际病情及并发症进行个体化治疗。补救治疗策略一般包括：更换抗真菌药物类别；在可能的情况下削弱或逆转免疫抑制状态；对特定患者选择手术切除坏死病灶。补救药物的调整可在当前方案中添加其他抗真菌药，或联合使用与初始治疗方案类别不同的抗真菌药(较弱推荐；证据级别中等)。补救治疗可选药物包括两性霉素B脂质制剂、米卡芬净、卡泊芬净、泊沙康唑或伊曲康唑。使用三唑类药物进行补救治疗时，应当综合考虑到之前抗真菌治疗影响、宿主因素、药代动力学及可能耐药性等多个因素(强烈推荐；证据级别中等)。对于正在接受某种抗真菌药治疗而因此表现出不良反应者，推荐改为替代类别的抗真菌药，或使用不会造成不良反应叠加的替代药物(强烈推荐；证据级别低)。

5．IA治疗的疗程：对于IA治疗疗程和防治复发的意见，2008年版《指南》和2016年版《指南》基本保持一致，即：目前研究证据均不足以最终确定IA的疗程，根据现有资料推荐IPA治疗疗程至少为6～12周；对于有明确免疫异常的患者，疗程很大程度上取决于免疫抑制程度及持续时间、病灶部位和病情改善的证据(强烈推荐；证据级别低)。对于成功治疗IPA且后续仍需维持免疫抑制状态者，应当进行二级预防治疗来防止复发(强烈推荐；证据级别中等)。在可行的情况下，建议在抗曲霉菌感染治疗过程中减少免疫抑制剂用量或不用药(强烈推荐；证据级别低)。对于确诊或疑似IA的患者，出现中性粒细胞减少可考虑给予细胞集落刺激因子(较弱推荐；证据级别低)。若中性粒细胞减少的IA患者行标准治疗无效，或预计该状态可能会持续超过1周，可考虑行粒细胞输血治疗(较弱推荐；证据级别低)。对于CGD患者，推荐使用重组γ一干扰素作为预防治疗用药(强烈推荐；证据级别高)。对于病灶易于清除的患者，应当考虑手术治疗曲霉菌病，如侵袭性真菌性鼻窦炎或局部皮肤病(强烈推荐；证据级别低)。IA并非是欲行化疗或HSCT者的绝对禁忌证(强烈推荐；证据级别中等)。确诊为曲霉菌病后，在决策何时进行辅助化疗或HSCT时，应当综合考虑感染病专家、血液病专家和肿瘤学专家的意见。如果延迟治疗，必须权衡考虑抗肿瘤治疗期间曲霉菌病进展风险与因恶性肿瘤死亡风险孰轻孰重(强烈推荐；证据级别低)。
6．特殊情况曲霉菌感染的治疗：(1)儿童曲霉菌病的治疗：2016年版《指南》推荐曲霉菌病患儿的治疗同成年人患者；但用药剂量有所不同，且一些抗真菌药物可用于儿童的剂量尚不清楚(强烈推荐；证据级别高)。这一推荐来源于部分队列研究的结果。研究显示，唑类抗真菌药物对于儿童的有效性和安全性类似于成年人，但缺少低年龄儿童的数据。
(2)气管支气管曲霉菌病(tracheobronchial aspergillosis，TBA)出现真菌定植时，无需进行抗真菌治疗，除非患者有症状或处于免疫功能低下状态，治疗包括支气管镜去除黏液堵塞。若免疫功能低下患者存在侵袭性疾病无法根除的可能时，推荐使用具有抗霉菌活性的三唑类药物(强烈推荐；证据级别中等)。

(3)曲霉菌中枢感染：由于伏立康唑穿透血脑屏障能力强，基于目前临床研究证据，推荐使用伏立康唑作为中枢神经系统曲霉菌病的主要治疗用药(强烈推荐；证据级别中等)。对于伏立康唑不耐受或耐药的患者，可使用两性霉素B脂质制剂治疗(强烈推荐；证据级别中等)。
预防性治疗
2016年版《指南》根据现有证据[15-18]确认了预防性治疗的适应人群为：中性粒细胞功能障碍的血液系统疾病、急性白血病伴反复或长期中性粒细胞减少(强烈推荐；证据级别高)；2008年版《指南》对于IA预防性治疗的推荐用药为泊沙康唑，2016年版《指南》根据现有的临床研究推荐预防性药物包括泊沙康唑(强烈推荐；证据级别高)、伏立康唑(强烈推荐；证据级别中等)和(或)米卡芬净(较弱推荐；证据级别低)。HSCT接受者患移植物抗宿主病(graft versus hostdisease，GVHD)时具有发生IA的高风险，推荐采用泊沙康唑进行预防性治疗(强烈推荐；证据级别高)。对于慢性免疫抑制的GVHD患者，推荐在整个免疫功能低下期间持续进行抗真菌治疗(强烈推荐；证据级别高)。2016年版《指南》中增加了预防性用药的可选种类，将伏立康唑的预防性治疗地位显著提高；但值得注意的是，尽管这些研究中都发现伏立康唑预防性治疗可以降低IA的发病率，但临床结局的改变并不明显。目前受到高质量研究证据支持的预防性药物仅有泊沙康唑。
突破曲霉菌感染(breakthrough aspergillosis)主要是指在预防性抗真菌感染时出现的曲霉菌感染。如原预防性药物并不能覆盖曲霉菌，那么曲霉菌突破感染很容易解释，治疗上依旧按照IA的治疗原则来处理；如在覆盖了曲霉菌的预防性治疗方案上出现了突破性感染，则属于一种特殊的感染情况，虽然其发生率不超过3％，但目前对此类情况的处理经验不足。2016年版《指南》建议在这种情况下进行积极的临床检查，包括使用侵入性检查，来建立明确的诊断；有条件情况下可进行药物浓度监测和药敏检测；建议经验性地换成其他类型的抗曲霉菌药物(低级别证据表明采用泊沙康唑预防治疗突破曲霉菌感染时，可考虑应用艾沙康唑或伏立康唑补救；采用伏立康唑预防性治疗突破曲霉菌感染时可考虑应用泊沙康唑补救)；如果有可能，建议减少免疫抑制剂的用量。总之，突破感染应该以个体化治疗为主，治疗策略应该建立在经验丰富的临床医生对病情的判断上。

经验性治疗
既往对于初始经验性治疗存在一定的争议，考虑到IA给患者带来的风险，IDSA认可经验性治疗的合理性。近年来的一些小样本随机临床试验表明，对于长期并发中性粒细胞减少和在使用广谱抗生素下仍出现持续发热的患者中，经验性的抗真菌治疗能减少侵袭性真菌感染的发生。中高级别的研究证据表明：可选抗真菌药物包括两性霉素B脂质制剂(强烈推荐；证据级别高)、棘白菌素类(卡泊芬净或米卡芬净；强烈推荐；证据级别高)或伏立康唑(强烈推荐；证据级别中等)经验性治疗。对于预计短期中性粒细胞减少者(持续时间<10 d)，不建议进行经验性抗真菌治疗，除非存在提示侵袭性真菌感染的指征(强烈推荐；证据级别中等)。检测血清或BAL中的真菌标志物如GM或(1-3)一β-D-葡聚糖，有助于减少无症状或发热的高危患者接受不必要的抗真菌治疗的比例(强烈推荐；证据级别中等)。对于强烈怀疑IPA的患者，有必要在进行诊断性评估的同时尽早开始抗真菌治疗(强烈推荐；证据级别中等)。2016年版《指南》中增加了伏立康唑用于经验性治疗的推荐，建议将伏立康唑用于长期粒细胞减少患者的经验性预防治疗。
慢性曲霉菌病及过敏性曲霉菌病的处理
(一)慢性空洞性肺曲霉病(chronic cavity pulmonary aspergillosis，CCPA)

1．CCPA的诊断：(1)慢性肺部症状、慢性肺病或进展性影像学异常，如空洞、胸膜增厚、空洞周围浸润及偶有真菌球；(2)曲霉菌IgG抗体升高或其他微生物学证据；(3)没有或少见免疫功能低下，通常并发一种或多种基础肺病。其中，曲霉菌IgG抗体检测是最敏感的微生物学试验(强烈推荐；证据级别中等)。PCR法检测痰液中曲霉菌比培养法更敏感(较弱推荐；证据级别中等)。
2．对CCPA的治疗建议：患者若无以下情形，可不进行抗真菌治疗，而是每3～6个月随访1次，即未并发肺部症状、无体质量减轻或明显疲劳、肺功能无重大损伤或渐进性减弱(较弱推荐；证据级别低)。具有全身症状或肺部症状者、肺功能进行性减弱或影像学检查病变进展者，应当至少进行6个月的抗真菌治疗(强烈推荐；证据级别低)。口服给药优选伊曲康唑和伏立康唑(强烈推荐；证据级别高)；对于治疗出现不良反应或临床治疗失败者，可选用泊沙康唑作为三线治疗药物(强烈推荐；证据级别中等)。
3．CCPA并发症处理：治疗咯血可采用以下方法，即口服氨甲环酸(较弱推荐；证据级别低)、支气管动脉栓塞(强烈推荐；证据级别中等)或抗真菌治疗以预防复发(强烈推荐；证据级别低)。采用上述方法治疗失败者，需进行手术切除(较弱推荐；证据级别中等)。对于病灶局限、药物治疗无效(包括广泛唑类耐药烟曲霉感染或支气管动脉栓塞下仍持续性咯血)者，可选用手术切除治疗(强烈推荐；证据级别中等)。
4．CCPA疗程：对于疾病呈进展性、长期甚至需终生抗真菌治疗者，可能需要控制病情并持续检测药物毒性和耐药性(较弱推荐；证据级别低)。无症状单一曲霉肿患者，以及空洞大小在既往6～24个月无进展者，应当继续进行病情观察(强烈推荐；证据级别中等)。
(二)过敏性曲霉菌病
1．过敏性曲霉菌病的诊断：针对曲霉菌的IgE和总IgE水平升高，可确诊变应性支气管肺曲霉菌病，同时有助于筛查感染(强烈推荐；证据级别高)。患者存在鼻息肉伴嗜酸性粒细胞黏蛋白增多、黏液可见菌丝，同时血清抗曲霉菌IgE抗体阳性或皮肤点刺试验阳性者，推荐确诊为变应性真菌性鼻窦炎(强烈推荐；证据级别中等)。
2．变应性支气管肺曲霉菌病的治疗：对伴有支气管扩张症或黏液阻塞的有症状的哮喘患者，除了口服或吸入糖皮质激素治疗，建议还应口服伊曲康唑，并进行TDM(较弱推荐；证据级别低)。对于囊性纤维化频繁发病和(或)一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEVl)下降者，建议在TDM下采用口服伊曲康唑治疗，并尽量减少使用糖皮质激素。如果血药浓度不能达到治疗水平，要考虑使用其他抗霉菌唑类药物(较弱推荐；证据级别低)。
对于变应性真菌性鼻窦炎患者，推荐行息肉切除和鼻窦冲洗，以控制症状并诱导缓解，但容易复发(强烈推荐；证据级别中等)。推荐鼻腔局部使用类固醇药物，以减轻症状并延长复发时间，特别是在手术后给药(强烈推荐；证据级别中等)。对于难治性感染和(或)迅速复发者，建议口服三唑类药物抗真菌治疗，而该方法仅部分有效(较弱推荐；证据级别低)。

综上所述，2016年版《指南》在总结现有临床证据的基础上更新了曲霉菌感染的治疗建议，有很强的临床实用性。其中，部分临床建议建立在强有力的临床证据基础上，应该在一定程度上被视为共识，这其中包括：GM试验作为特殊人群(血液肿瘤和HSCT患者)IA的精准筛查标志物，胸部CT扫描检查作为IPA的主要影像学检测手段，以及伏立康唑作为IA的一线治疗药物。此外，这份《指南》在现有证据的基础上，新增了对易感人群的防护、抗真菌药敏试验的管理、联合用药策略、突破感染的处理几个部分，虽然临床证据尚不充分，但是体现了诊治策略的拓展和精准化趋势，是未来曲霉菌感染的循证医学研究方向。