2016版IDSA指南

指南的条文不能为患者个体间的差异负责，认识这一点非常重要。指南也不能代替医师对于特定患者和特殊临床情况的判断。美国传染病学会（IDSA）认为，医师可自愿地遵照指南，依据每个患者的个体情况来做出最终决策。

本指南适用于从事卫生保健的专业人员，包括传染病专家、肺病专家、危重症专家、外科医师、麻醉医师、医院医生（hospitalist）以及所有管理院内肺炎患者的临床医师和医疗保健人员，他们管理的患者具有医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）的风险。本指南推荐意见用于HAP和VAP的诊断和治疗，其证据来自于特定主题相关的系统文献回顾。

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执行摘要

在本指南中，“HAP”一词特指与机械通气无关的医院获得性肺炎。因此，HAP患者和VAP患者分属于两个截然不同的群体。本指南与2005版指南[1]主要不同点包括：使用推荐分级的评价、制定与评估（GRADE）系统评价证据（表1）[2]；取消了“医疗保健相关性肺炎”（HCAP）的概念；推荐根据院内病原体药敏谱（antibiograms）指导医务人员优化抗菌素的选择。为使患者损伤降至最小，减少不必要的抗菌素暴露，降低耐药的发生率，我们推荐使用药敏谱数据来帮助减少不必要地针对革兰氏阴性菌的双联抗菌治疗以及针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的经验性抗菌治疗。我们还推荐对大多数HAP或VAP患者采用短疗程抗菌素治疗，而不受微生物病源学及抗菌素降阶梯的影响。

2016年指南的推荐意见总结如下。有关方法学、背景和支持证据的详细描述见指南全文。

表1，关于强推荐和弱（条件）推荐的解释

诊断VAP和HAP的微生物学方法

1. 对疑似VAP患者应根据侵入性呼吸道标本（如经支气管镜，盲法支气管标本等）的定量培养结果，或非侵入性标本（如气管内吸引）的定量培养结果，还是非侵入性标本的半定量培养结果进行治疗？

推荐意见：

1、我们建议使用非侵入性呼吸道标本半定量培养诊断VAP，而不是侵入性标本定量培养，也不是非侵入性标本定量培养（弱推荐，低质量证据）。

备注：侵入性呼吸道标本取样包括各种支气管镜技术[支气管肺泡灌洗（BAL），保护性标本刷（PSB）和盲法支气管标本（即mini-BAL）]。非侵入性呼吸标本指气管内吸引。

1. 对于疑似VAP的患者，如果进行了侵入性呼吸道标本定量培养，培养结果低于诊断阈值（PSB<10³CFU/mL，BAL<10⁴CFU/mL）时，停用抗菌素还是继续使用？

推荐意见：

1、非侵入性呼吸道标本的半定量培养是诊断VAP的首选方法（见I部分）。然而，指南委员会考虑到临床医师偶尔也会进行侵入性标本的定量培养。对于疑似VAP的患者，如果侵入性定量培养结果低于VAP的诊断阈值，我们建议停用抗菌素而非继续使用（弱推荐，极低质量证据）。

推荐的价值和偏好：此推荐意见更看重避免不必要的伤害和花费的价值

备注：临床因素同样应当考虑在内，因为它们可能改变停用或是继续使用抗菌素的决定。这些因素包括可能的其它感染原、培养前抗生素治疗治疗情况、临床疑似程度、严重脓毒症征象以及临床改善的证据。

    III. 对于疑似HAP（非VAP）患者，是应该根据呼吸道标本的微生物结果进行指导治疗？还是应该采取经验性治疗？

推荐意见：

1、我们建议对于疑似HAP（非VAP）患者根据非侵入性呼吸道标本的微生物结果进行治疗，而不是经验性治疗（弱推荐，极低质量证据）。

推荐的价值和偏好：本建议把可能的准确靶向抗生素治疗之后基于呼吸道和血培养结果降级抗生素治疗的价值放在一个较高的位置。通过不获取呼吸道培养来减少资源使用的价值较低。

备注：获取呼吸道标本的非侵入方法包括：自发咳痰、诱导排痰、对不能配合排痰的患者经鼻气管内吸痰、机械通气的HAP患者气管内吸痰等。指南委员会考虑到一些患者可能无法通过非侵入性方法获取呼吸道标本，某些因素可能促使我们考虑通过侵入性方法获取标本。

应用生物标志物与临床肺部感染评分诊断VAP/HAP

1. 疑似HAP/VAP患者，应该依据PCT加上临床标准，还是单独依据临床标准，决定是否开始抗菌素治疗？

推荐意见：

1、对于疑似HAP/VAP患者，我们推荐单纯依据临床标准，而非血清PCT加上临床标准来决定给是否开始抗菌素治疗（强推荐，中等质量证据）。

1. 对于疑似HAP/VAP的患者，应该依据可溶性髓系细胞表达触发受体-1（sTREM-1）加上临床标准，还是单独应用临床标准决定是否开始抗菌素治疗？

推荐意见：

1、对于疑似HAP/VAP患者，我们推荐单独应用临床标准，而不是应用支气管肺泡灌洗液（BALF）中的 sTREM-1加上临床标准决定是否开始抗菌素治疗（强推荐，中等质量证据）。

1. 对于疑似HAP/VAP的患者，应该依据C反应蛋白（CRP）加上临床标准，还是单独依据临床标准决定是否开始抗菌素治疗？

推荐意见：

1、对于疑似HAP/VAP的患者，我们推荐仅依据临床标准，而不是CRP加上临床标准决定是否开始抗菌素治疗（弱推荐，低质量证据）。

    VII. 对于疑似HAP/VAP的患者，应该依据改良的临床肺部感染评分（CPIS）加上临床标准，还是单独依据临床标准决定是否开始抗菌素治疗？

推荐意见：

1、对于疑似HAP/VAP的患者，我们建议仅依据临床标准，而不是CPIS加上临床标准来决定是否开始抗菌素治疗（弱推荐，低质量证据）。

呼吸机相关性气管支气管炎的治疗

    VIII.呼吸机相关性气管支气管炎（VAT）的患者是否应该接受抗菌素治疗？

推荐意见：

1、我们建议不要对VAT患者进行抗菌素治疗（弱推荐，低质量证据）。

表2  多重耐药菌的危险因素

缩写：ARDS：急性呼吸窘迫综合征；HAP：医院获得性肺炎；MDR：多重耐药；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VAP：呼吸机相关性肺炎。

VAP和HAP的初始治疗

    IX.是否应该依据当地抗菌素耐药数据来选择VAP的经验性抗菌治疗方案？

推荐意见：

1、我们建议所有医院应该定期制定并发布当地的病原体药敏谱（antibiogram），理想的情况应该包含针对危重患者的药敏谱。

2、我们建议经验性治疗方案应该考虑当地VAP病原分布情况及药敏数据。

推荐的价值和偏好：这些推荐意见更偏重针对某种细菌导致的VAP尽可能地缩小范围以确保充分的治疗并能减少不必要的抗菌素暴露和不良后果的价值。

备注：医疗机构致病菌的分布及药敏情况的更新频率应由医疗机构自主决定。其变更的速度、资源的多少、可用于分析的数据量等都应被考虑在内。

    X.对于临床疑似VAP的患者，经验性治疗推荐的抗菌素有哪些？

推荐意见（具体抗菌素的推荐见表3）：

表3  VAP患者经验性抗MRSA和双联抗假单胞菌/革兰氏阴性菌方案

革兰氏阳性菌选择A列，革兰氏阴性菌选择B列和C列。注意根据患者肝肾功能调整初始剂量。

缩写：CrCl：肌酐清除率；IV：静脉内用药；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

a  根据需要调整药物剂量和/或间隔时间。

b  延长输注时间可能是合适的。参见章节XIII关于药代动力学/药效动力学优化抗菌素治疗。

c   meta分析显示，氨基糖苷类方案临床反应率较低，且病死率无差异。

d  体重＜70kg的患者需降低药物剂量以预防癫痫发作。

e  多粘菌素类应在多药耐药高发区或者有使用经验的区域被保留使用，其剂量依赖于粘菌素的活性成分(CBA)。例如，100万IU多粘菌素等价于30mgCBA，相当于80mg甲磺酸多粘菌素。多粘菌素B（1mg=10000IU）[136]。

f   如果没有其他可选，氨曲南也可作为辅助选择与另一种β-内酰胺类合用，它作用于细胞壁的靶位与其它β-内酰胺类不同。

1、对于疑似VAP的患者，我们推荐所有经验性治疗方案均应覆盖金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌及其它革兰氏阴性杆菌（强推荐，低质量证据）。

1. 对于疑似VAP患者，存在下列情形中的任何一项时，我们建议经验治疗方案中应包含一种针对MRSA的有效药物：存在耐药危险因素（见表2），患者所在病区中＞10%～20%的金黄色葡萄球菌对甲氧西林耐药，以及患者所在病区MRSA流行情况未知（弱推荐，极低质量证据）。
2. 在金黄色葡萄球菌对甲氧西林耐药＜10%～20%的ICU中，对于不存在耐药风险的疑似VAP患者，我们建议经验治疗方案中应包含一种针对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）（且无需抗MRSA活性）的有效药物（弱推荐，极低质量证据）。

2、如果经验性治疗需要覆盖MRSA，我们推荐选择万古霉素或者利奈唑胺（强推荐，中等质量证据）。

3、如果是需要覆盖MSSA（而非MRSA）的经验性治疗方案，我们建议使用包含哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、左氧氟沙星、亚胺培南或美罗培南的用药方案（弱推荐，极低质量证据）。尽管苯唑西林、萘夫西林或头孢唑林是治疗MSSA的首选药物，但如果经验性治疗VAP时已经使用了前述药物，则不必再选择这些药物。

4、对于疑似VAP患者，我们建议，在仅当存在以下情形的任一项时，经验性抗菌治疗建议联合使用两种不同类别的抗假单胞菌药物：存在耐药危险因素（见表2），患者所在病区分离出的革兰氏阴性菌对单药治疗的耐药率＞10%，以及患者所在ICU内的药敏情况未知（弱推荐，低质量证据）。

5、对于没有耐药危险因素的疑似VAP患者，如果患者所在ICU分离出的革兰氏阴性菌对单药治疗的耐药率≤10%，我们建议经验性抗菌方案中使用一种对铜绿假单胞菌有活性的药物即可（弱推荐，低质量证据）。

6、对于疑似VAP的患者，如果有其他能够充分抗革兰氏阴性菌的药物选择，我们建议避免使用氨基糖苷类药物（弱推荐，低质量证据）。

7、对于疑似VAP患者，如果有其他能够充分抗革兰氏阴性菌的药物选择，我们建议避免使用多粘菌素E（弱推荐，极低质量证据）。

推荐价值和偏好：这些建议是对一些互相矛盾的治疗目标的折衷选择，既要达到早期恰当的抗菌素覆盖的目标，又要避免过度治疗带来的药物不良反应、难辨梭状芽胞杆菌感染、抗菌素耐药及治疗费用增加等。

备注：抗菌素耐药性危险因素见表2。专家组设定以10%～20%为阈值决定是否覆盖MRSA，以10%为阈值决定选择单药还是两种药物联合抗假单胞菌治疗，目的是确保≥95%接受经验性治疗的患者能够对抗可能的病原菌。在实施这些建议时各ICU可根据自身情况调整阈值。如果患者合并结构性肺病（如支气管扩张或囊性纤维化），将增加革兰氏阴性菌感染的风险，建议联用两种抗假单胞菌药物。

1. 是否应根据当地抗菌素耐药数据指导选择HAP（非VAP）的经验性抗菌方案？

推荐意见：

1、我们建议所有医院应该定期制定并发布当地的药敏谱，如有可能，理想的情况应该包含针对HAP患者的药敏谱。

2、我们建议经验性治疗方案应该依据当地HAP病原分布情况及药敏数据制定。

备注：医疗机构致病菌的分布及药敏情况的更新频率应由医疗机构自主决定。其变更的速度、资源的多少、可用于分析的数据量等都应被考虑在内。

    XII. 临床疑似HAP（非VAP）的经验性治疗推荐使用哪些抗生素？

    推荐意见（具体抗菌药物推荐见表4）

1，我们推荐对于HAP的经验性治疗应给予一种抗金黄色葡萄球菌的抗生素（强推荐，极低质量证据）。（见下文，经验性覆盖MRSA与MSSA的相关推荐）

i，对于正在进行经验性治疗且存在MRSA感染危险因素（如入院前90天内使用过抗生素、医院内分离出的金葡菌超过20%对甲氧西林耐药，或MRSA的流行情况未知，或患者死亡的风险较高）的患者，我们建议给予抗MRSA的抗生素（弱推荐，极低质量证据）。（死亡的危险因素包括需机械通气支持的HAP及感染性休克）。

ii，对于需要经验性覆盖MRSA的HAP患者，我们推荐使用万古霉素或利奈唑胺而非其他抗生素（强推荐，低质量证据）。

iii，对于正在进行经验性治疗且无MRSA感染危险因素、死亡风险也不高的HAP患者，我们建议给予抗MSSA的抗生素。若提示经验性治疗需要覆盖MSSA（而非MRSA），我们建议使用包括哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、左氧氟沙星、亚胺培南或美罗培南的方案。对于已经证实的MSSA感染，则可优选苯唑西林、萘夫西林或头孢唑啉。但是，若已经在使用上述某种药物则不必进行经验性覆盖（弱推荐，极低质量证据）。

2，对于正在进行经验性治疗的HAP患者，我们推荐给予抗铜绿假单胞菌及其他革兰氏阴性杆菌的抗生素（强推荐，极低质量证据）。

i，对于正在进行经验性治疗且具有使铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌感染可能性增加的危险因素（如入院前90天内使用过抗生素，见备注）、或死亡风险较高的HAP患者，我们建议使用两种不同类别的抗铜绿假单胞菌抗生素（弱推荐，极低质量证据）。（死亡的危险因素包括需机械通气支持的HAP及感染性休克）。而其他HAP患者的经验性治疗可以只需要一种抗铜绿假单胞菌的抗生素。

ii，对于正在进行经验性治疗的HAP患者，我们推荐不要将氨基糖苷类作为唯一的抗假单胞菌药物（强推荐，极低质量证据）。

推荐的价值和偏好：这些建议是对一些互相矛盾的治疗目标的折衷选择，既要提供早期足够的抗菌素覆盖，又要避免由于过度的治疗可能导致药物不良反应、难辨梭状芽胞杆菌感染、抗菌素耐药及增加治疗费用等。

备注：我们选择20%作为决定是否对MRSA或MSSA进行目标性抗感染治疗的临界值，是为了平衡有效的初始抗感染治疗需求及过度使用抗生素之间的矛盾；在实施这些建议时，各机构可以对这个阈值进行修改。若患者存在肺结构病变（如支气管扩张或肺囊性纤维化）使革兰氏阴性菌感染的风险增加，建议使用两种抗铜绿假单胞菌的药物。以革兰氏阴性杆菌为主的高质量呼吸道革兰氏染色标本为革兰氏阴性菌肺炎（包括发酵和非发酵葡萄糖的微生物）的诊断提供了进一步支持。

抗菌素治疗的药代动力学/药效学优化

    XIII．HAP/VAP患者抗生素的剂量应该由药代动力学/药效学（PK/PD）资料决定还是由生产厂家的处方信息决定？

    推荐意见

1，我们建议应用PK/PD资料而非生产厂家的处方信息来决定HAP/VAP患者抗生素的剂量（弱推荐，极低质量证据）。

推荐的价值与偏好：这一建议更加看重通过优化治疗改善临床预后的价值，而把负担和成本放在较低的地位。

备注：优化PK/PD的剂量是指抗菌素血药浓度的应用、延长给药时间或持续静脉输注给药、以及基于体重调整某种药物的给药剂量。

吸入抗生素治疗的作用

    XIV．革兰氏阴性杆菌所致的VAP患者是应用吸入与全身性抗生素联合治疗，还是仅全身应用抗生素？

    推荐意见

1，由只对氨基糖甙类或多粘菌素类药物（多粘菌素E或多粘菌素B）敏感的革兰氏阴性杆菌感染引起的VAP的患者，我们建议同时应用吸入及全身性抗生素，而非单独使用全身性抗菌素（弱推荐，极低质量证据）。

推荐的价值与偏好：本建议更加看重达到临床治愈和生存的价值，而把负担及费用放在较低的地位。

备注：对于单独静脉使用抗生素无反应患者，将辅助吸入抗生素作为治疗的最后手段是合理的，无论病原微生物是否为多重耐药菌（MDR）。

针对病原体的治疗

    XV．治疗MRSA所致的HAP/VAP应使用哪些抗生素？

    推荐意见

1，对于MRSA所致的HAP/VAP，我们推荐使用万古霉素或利奈唑胺，而非其他抗生素或抗生素的组合（强推荐，中等质量证据）。

备注：万古霉素和利奈唑胺间的选择可参考一些患者特异性的因素，如血细胞计数、同时应用5羟色胺再摄取抑制剂、肾功能和费用。

    XVI．治疗铜绿假单胞菌所致的HAP/VAP应使用何种抗生素？

    推荐意见

1，对于铜绿假单胞菌所致的HAP/VAP患者，我们推荐在药敏试验的基础上给予明确的目标性抗感染治疗，而不是经验性治疗（强推荐，低质量证据）。

2，我们不建议单独使用氨基糖苷类药物治疗铜绿假单胞菌HAP/VAP（强推荐，极低质量证据）。

备注：在泛耐药菌流行比较严重的的机构，对于铜绿假单胞菌株常规药敏检测应包括多粘菌素类药物（多粘菌素E、多粘菌素B）。

    XVII．铜绿假单胞菌所致的HAP/VAP患者应该单药治疗还是联合治疗？

    推荐意见

1，对于药敏结果已知的，以及不存在感染性休克及死亡高风险的铜绿假单胞菌HAP/VAP患者，我们推荐使用一种敏感抗菌素单药治疗，而非联合治疗（强推荐，低质量证据）。

2，对于药敏结果已知且持续存在感染性休克及死亡高风险的铜绿假单胞菌HAP/VAP患者，我们建议使用两种敏感抗菌素联合治疗，而非单药治疗（强推荐，极低质量证据）。

3，我们不推荐单独使用氨基糖苷类药物治疗铜绿假单胞菌HAP/VAP（强推荐，极低质量证据）。

备注：meta回归分析中死亡高风险的定义为死亡风险＞25%；死亡低风险的定义为死亡风险<15%。对于感染性休克已纠正的患者，若药敏已知，不建议继续联合用药。

    XVIII．对于产超广谱β内酰胺酶（ESBL）的革兰氏阴性菌引起HAP/VAP患者应使用何种抗生素？

    推荐意见

1，对于产超广谱β内酰胺酶（ESBL）的革兰氏阴性菌HAP/VAP患者，我们推荐在药敏试验结果以及患者个体因素的基础上给予明确的目标性抗感染治疗，而不是经验性治疗（强推荐，极低质量证据）。

备注：在选择抗菌药物时须考虑的患者个体因素包括过敏史以及可能造成发生副作用的风险增加的合并症。

    XIX．对于不动杆菌属引起的HAP/VAP患者应使用何种抗生素？

    推荐意见

1，对于由不动杆菌属引起的HAP/VAP的患者，我们建议，若菌株对碳青霉烯类或氨苄西林/舒巴坦敏感则可使用这些抗生素（弱推荐，低质量证据）。

2，对于由仅对多粘菌素类药物敏感的不动杆菌属引起的HAP/VAP的患者，我们推荐静脉使用多粘菌素类药物（多粘菌素E或多粘菌素Ｂ）（强推荐，低质量证据），并建议辅助吸入多粘菌素E（弱推荐，低质量证据）。

3，对于由仅对多粘菌素E敏感的不动杆菌属引起的HAP/VAP的患者，我们建议不要辅助使用利福平（弱推荐，中等质量证据）。

4，对于由不动杆菌属引起的HAP/VAP患者，我们不推荐使用替加环素（强推荐，低质量证据）。

推荐的价值与偏好：这些建议将避免与利福平和多粘菌素E联用所产生的潜在副作用放到了更重要的地位，其价值高于提高微生物的清除率，因为微生物的清除率与临床预后的改善不相关。

备注：选择合适的抗菌素进行确定的目标性治疗而非经验治疗需要进行药敏检测。

    XX．治疗对碳青霉烯类抗生素耐药的病原菌引起的HAP/VAP应使用何种抗生素？

    推荐意见

1，若引起患者HAP/VAP的对碳青霉烯类抗生素耐药的病原菌仅对多粘菌素类药物敏感，我们推荐使用静脉多粘菌素类药物（多粘菌素E、多粘菌素B）（强推荐，中等质量证据），并建议辅助吸入多粘菌素E（弱推荐，低质量证据）。

推荐的价值和偏好：这些建议强调了达到临床治愈及存活的价值，而把负担及成本放在较低的位置。

备注：与吸入多粘菌素B比较，吸入多粘菌素E可能有潜在的药代动力学优势，而以对照研究为基础的临床证据也表明，吸入多粘菌素E与临床预后改善相关。吸入多粘菌素B的临床证据主要来自把握性较差的和非对照性的研究，因此我们不推荐吸入多粘菌素B。多粘菌素E与无菌注射用水混合后应立即吸入使用。该建议是美国食品及药物管理局（FDA）在收到一例囊性纤维化患者使用多粘菌素预混制剂后死亡的报道之后提出的[3]。与静脉给予多粘菌素E相比，静脉给予多粘菌素B可能存在潜在的药代动力学优势，但缺乏HAP/VAP患者的相关资料。

表4  医院获得性肺炎（非呼吸机相关性肺炎）的初始经验性抗感染治疗建议

缩略词: HAP, 医院获得性肺炎; IV, 静脉注射; MRSA, 耐甲氧西林的金葡菌; MSSA, 甲氧西林敏感的金葡菌.

a 死亡的危险因素包括需要机械通气支持的肺炎及感染性休克。

b覆盖MRSA的适应症包括：入院前90天内静脉使用过抗生素以及治疗机构金葡菌株中MRSA的患病率未知或>20%。此前通过培养或非培养的筛查发现MRSA也可能使MRSA感染的风险增加。20%是一个用以平衡初始抗感染治疗的需求和减少抗生素过度应用而选择的阈值；因而，各机构根据当地的情况权衡和治疗偏好调整这个阈值。若抗生素治疗方案没有覆盖MRSA，应该覆盖MSSA。

c 若患者存在革兰氏阴性菌感染可能性增加的因素，推荐使用两种抗假单胞菌的药物。若患者存在肺结构性病变(如支气管扩张或囊性纤维化)使革兰氏阴性菌感染的风险增加，建议使用两种抗假单胞菌的药物。一个高质量的来自呼吸道标本的革兰氏染色结果提示大量且占优势的革兰氏阴性杆菌，可为革兰氏阴性菌肺炎（包括发酵和非发酵葡萄糖微生物）的诊断提供进一步支持。

d 延长输注时间可能是合适的。

e 在没有其他选择时，使用氨曲南作为辅助，联用另一种β-内酰胺类抗生素是合适的，因为它们在细胞壁的作用位点不同[137]。

治疗的疗程:

    XXI. VAP患者应该接受7天还是8–15天的抗生素治疗？

    推荐意见

1，对VAP患者，我们推荐抗菌治疗7天而非更长时间（强推荐，中等质量证据)。

备注：可根据临床、影像学和实验室参数的改善率确定更短或更长的抗生素使用时间。

    XXII. 何为HAP（非VAP）抗菌治疗的最佳疗程？

    推荐意见

1，对HAP患者，我们推荐疗程为7天的抗菌治疗（强推荐，极低质量证据）。

备注：可根据临床、影像学和实验室参数的改善率确定更短或更长的抗生素使用时间。

XXIII. HAP/VAP患者的抗生素方案应该采用降阶梯的方式还是应该固定？

推荐意见

1， 我们建议对HAP/VAP患者进行降阶梯治疗而非固定抗生素治疗（弱推荐，极低质量证据）。

备注：降阶梯治疗是指将经验性广谱抗菌的治疗方案调整为较窄谱的抗菌治疗方案，需要通过改变用药或从联合用药变为单药治疗来实现。与此相反，固定抗生素治疗方案是指维持一种广谱抗菌的治疗方案直至治疗完成。

XXIV. 对于HAP/VAP病人，应该基于PCT水平和临床标准还是仅根据临床标准停用抗生素？

推荐意见

1，对于HAP/VAP病人，我们建议使用PCT水平和临床标准来指导停用抗生素，而不是仅仅使用临床标准（弱推荐，低质量证据）。
备注：在VAP标准抗菌素治疗≤7天的机构，用PCT水平决定是否停用抗生素能否获益仍不清楚。

XXV. 对于疑似HAP/VAP的患者，停用抗生素应依据CPIS水平和临床指标还是单独依据临床指标？

推荐意见

1，对于疑似HAP/VAP患者，我们建议不要使用CPIS指导抗生素停药（弱推荐，低质量证据）。

导言

尽管目前我们对病因和预防的认识在不断进步,但HAP和VAP仍是住院过程中常见的并发症。两者在医院获得性感染(HAIs)中是最常见的。据一项多点调查统计，两者占所有HAIs的22%[4]。虽然来自国家医疗保健安全网的医院报告数据显示VAP的发生率已有所降低[5，6]，但是最近一个随机选取的国内样本公布的数据显示约10%的机械通气患者被诊断为VAP，且过去十年中这个比率没有下降[7]。

这些感染对患者的预后产生了重要的负面影响。虽然VAP相关的全因死亡率在20%—50%范围内，但VAP的直接死亡率仍存在争议。最近一项有关VAP预防的随机研究的荟萃分析评估，VAP的归因死亡率在13%[8]。然而，对于VAP相关的巨大资源投入及住院时间延长则没有什么争议。最近的两项研究估计，与条件相似的无VAP的患者相比，VAP患者的机械通气时间延长了7.6至11.5天，住院时间延长了11.5至13.1天[9，10]。每位患者与VAP相关的额外费用估计大约在40000美元[10]。

即使是我们通常认为没有VAP严重的HAP，其严重并发症的发生率也有50%[11]，包括呼吸衰竭、胸腔积液、感染性休克、肾功能衰竭及脓胸。特别是在重症监护病房（ICU）内发展为HAP的患者，其死亡率接近VAP的患者[11，12]。

美国胸科学会（ATS）/美国传染病学会（IDSA）最近一次于2005年发表的HAP/VAP 指南[1]为HCAP、HAP及VAP的预防、诊断和治疗提供了循证建议。2005年以来，新的研究已经为这些疾病的诊断和治疗提供了新的见解。并且，从发表这些指南的这11年里，循证指南的方法学得到了发展。由此，ATS与IDSA合作就HAP和VAP指南的诊断和治疗进行了更新。

    范围和目的
    本文的目的是为非免疫抑制的HAP/VAP患者提供诊断和管理最有效的循证指导。有机会性肺部感染风险的免疫抑制患者代表一个特殊的群体，通常需要另外的方法进行诊断和治疗。虽然这些指南中的很多概念适用于免疫抑制患者，但指南的推荐意见并非专为这些患者而制定。这些指南的目标读者为看护存在HAP和VAP风险患者的医护专业人员，包括传染病、肺部疾病、重症医学专家和外科医师、麻醉医师、医院医生（hospitalist）以及其他任何临床医生以及院内肺部感染住院患者的看护者。本文也可作为制定和执行适应本地情况的指南的基础。

为了明确当前指南的范围，专家组考虑了自上已版版ATS/IDSA指南发表以来是否有能够改变推荐的新数据出现。我们还考虑了利用其它机构推出的更新的指南以避免不必要的冗余。基于这些考虑，专家组同意，由美国医疗保健及流行病学会（SHEA）最初于2008年发表[13]、于2014年更新[14]的VAP预防指南中已经存在相关的指导意见，因此，目前的指南无需包含预防方面的建议。由于2005年版指南发表以来出现了新的重要证据，专家组从一开始就同意对HCAP，HAP及VAP诊断和治疗的建议需要进行更新。

    医疗保健相关性肺炎（HCAP）

在2005年版指南中指出HAP/VAP包含HCAP概念的理由在于大家认为HCAP患者与医疗机构密切接触而存在较高的多重耐药菌感染的风险。因此，考虑到患者接触医疗机构和认为多重耐药菌高危这两点，这些患者的指导意见被归入了HAP/VAP指南里。然而随后的几年中，在HAP/VAP建议中包含HCAP的这两个理由都已遭到质疑。越来越多的证据表明，在越来越多的研究中，许多被定义HCAP的患者并不存在多重耐药菌感染的高风险[15-19]，并且，虽然和医疗机构的接触是一个多重耐药菌感染的危险因素，但对多重耐药的风险而言，患者本身的特点也是一个重要的独立决定因素[15-17]。即使HCAP被认为是一个独立的临床疾病，人们也认为它可以包含到即将发布的CAP指南里，因为HCAP患者像CAP一样，经常来自于社区并且最初在急诊科进行治疗。最后，根据HCAP患者近来的相关资料，专家组预计，对于在发展为肺炎的社区患者中覆盖多重耐药菌的建议可能会以明确的MDR感染危险因素为基础,而不仅仅根据患者以前是否与医疗机构接触。由于这些原因，专家组一致决定HCAP不应包括在HAP/VAP指南里。

    定义

专家组一致认为，HAP/VAP的定义正如2005年版指南中所描述的，是被临床应用并普遍接受的；因此未作修改。在2005版指南中肺炎的定义为，存在“新出现的肺部浸润+证实浸润为感染源的临床证据，包括新出现的发热、脓痰、白细胞增多及氧和下降。”尽管如此，专家组认为并不存在诊断HAP/VAP的金标准。此外，在2005版指南及本次更新中，HAP被定义为患者入院时并未处于潜伏期的、入院48小时后或更久发生的肺炎。VAP定义为气管插管48小时后发生的肺炎。

大量有关这个问题的文献由于对HAP这一术语使用不一致变得复杂：一些对HAP的定义为任何在医院内发生的肺炎，而另一些则从HAP中排除了VAP。本文中，“HAP”指的是与机械通气无关的肺炎。因此，HAP及VAP患者属于两个不同的群体。应用这一定义，可以避免使用“非机械通气相关HAP”这样累赘的术语，偶然情况下为了明确可有例外（例如章节标题或主要表格）。

我们注意到，美国疾病控制和预防中心引入“呼吸机相关事件”这一新的名词（包括与呼吸机相关的各种状况及与感染有关的呼吸机相关并发症）作为潜在的标准以评估提供给机械通气患者的医疗护理质量[20]。虽然这些事件的监测对于评估质量的趋势及质量的标准制定来说可能是有用的概念，但这些定义是为在整体人口水平的监督和质量改进制定的，而不是为了帮助在床旁诊断和治疗。因此，专家组没有为了指南去考虑这些定义。

方法学

    指南专家组的组成

IDSA和ATS各选一名共同主席领导指南专家组。Dr. Andre Kalil 当选为IDSA的代表， Dr.  Mark Metersky 当选为ATS的代表。整个专家组共由18个学科专家组成，其中包括传染病学、呼吸病医学、危重病医学、检验医学、微生物学和药理学专家以及一位指南方法学家。另外两个学会，危重病医学会（SCCM）和 SHEA也提供了具备HAP和/VAP专业知识的代表。指南方法学专家，Dr. Jan Brozek，负责督导指南的所有方法学。Ms. Peggy Cruse，MLIS，和Ms. Shandra L. Knight，MS，作为图书馆学家负责所有科学证据的系统识别相关的议题及所有PICO（患者/群体[P]，干预/指示[I]，比较/控制[C]，结果[O]）问题。Ms. Jennifer J.Padberg，MPH，Ms. Judy Corn，和Mr. John Harmon 负责专家组的所有行政和后勤问题。Mr. Shane McDermott 和Ms. Jennifer J.Padberg MPH 负责所有利益冲突（COI）的问题。

    潜在的利益冲突的信息披露和管理

所有预期将进入专家组的成员都要公开全部实际的、潜在的或者自认为的COI。根据所披露的信息将专家分为完全参与、同意参与但需回避指南制定时的某些问题，或取消参与资格。在整个指南的制定过程中，共同主席都必须无任何经济上的COI。因此，他们在整个过程中避免与任何有与肺炎相关的研发中的或已上市的产品和药品及医疗器械公司接触。此外，在整个过程中，所有的专家组成员都不得参与任何营销活动（即讲座或由与指南的主体利益相关的药物或设备公司直接资助的咨询委员会）。专家们在参加任何新的可能被视为存在潜在利益关系的活动前需要向ATS、IDSA和主席披露。由学会的工作人员及会员根据学会的COI规则来确定这一活动是否可以允许参加。对于具体的PICO问题的专家的分配，要使COI的顾虑尽可能的小。每次会议开始时，无论是面对面还是电话会议，专家组成员都需要披露所有新的潜在COI或先前与讨论的专题相关的COI。

    临床问题和证据审核

联合主席起草了本指南相关的临床问题的最初清单，然后提交给整个专家组进行评审和讨论。委员会通过网上投票对所提交的议题确定优先顺序之后，最终的需要处理的临床问题汇总由整个委员会确认通过。所有感兴趣的结局指标为事先确定，并由指南委员会明确评定它们对决策的重要性。每个临床问题都分配给两名小组成员。

两位专业的健康科学的文献管理专家（S.L.K 和P.C）设计了文献检索以解决所有临床问题（见全部检索细节的补充材料[21]）。检索仅限于对成人进行、且用英语发表或包含英文摘要的研究。没有发布年限的限制。在2012年和2013年进行了最初的文献检索，随后于2014年7月更新。如果文献的内容切中指南的问题，直至2015年11月发表的研究都可包括在内。根据需要，为了补充电子检索，小组成员联系了专家并且手工检索期刊、会议记录、参考文献列表，以及监管机构网站查找相关文献。使用预先定义的纳入和排除标准对所有已确定引文的标题和摘要进行筛选，对所有可能相关的引文进行全文审查。

文献检索的结果由小组成员进行全面审核，随后对相关文章进行了筛选和评估。一旦文章被选中，小组成员会同共同主席及方法学家一起判断定性和/或定量分析是否合适。小组成员不需要根据最后的一个搜索结果更新他们最近进行荟萃分析，除非这样做有导致某个建议的强度或方向发生变化的可能。

为了评估证据的可信度，小组成员应用GRADE方法对每个问题的论据进行总结[2]。全体委员会成员对证据的总结进行了讨论、审查和适当的编辑。对于不同的PICO问题，某个特定结果的价值和偏好可能具有较高或较低的地位；这种差异的发生是因为价值是在所有与每个PICO问题相关的其他结果的范围内评估的。分析完成以后，小组成员向整个专家组提交他们的数据和结果，进行推荐意见的酝酿和起草。文献检索策略、证据表格、证据资料和其他数据，包括荟萃分析结果可见补充材料[21]。

    临床推荐意见的制定

根据GRADE方法，所有的推荐意见都被标记为“强”或“弱”。“我们推荐”表示强建议，“我们建议”表示弱建议。表1为患者、临床医师和健康政策制定者提供了强和弱建议的解释。虽然可以说需要对本指南中几乎所有的主题不断地进行研究，推荐意见中提及的“研究的需要”是被专家组认为非常急迫的需要。很多推荐意见缺乏高质量的证据。强推荐有时候是由低质量证据产生的，尽管是低质量的证据，但小组成员认为大多数人都会愿意选择被推荐的行为，并且大多数充分了解相关领域的临床医师都会同意这些推荐意见。小组的所有成员都参与指南的准备并确认通过最终的推荐意见。从外部同行审议者那里也获得了反馈。SCCM和SHEA审阅并且支持本指南。IDSA 标准和指南标准委员会、IDSA董事会和ATS董事会在指南发布前审议并批准通过指南。

关于VAP和HAP抗生素耐药性的危险因素

由于考虑到这一指南涉及的许多临床问题中，抗生素耐药性问题为其根本问题。为了更好地了解VAP和HAP多重耐药菌（MDR）的危险因素，我们进行了一系列的系统综述和meta分析。在这些meta分析中，我们研究分析了一些常见的MDR相关危险因素，以及其它一些特殊种类微生物。调查结果没有得出任何具体的建议，而是为专家组成员作出的一些治疗建议提供了指导。如果研究某个危险因素的文献不止一篇，则应用随机效应模型进行汇总的估计以及置信区间（CIs）。

    由MDR所致的VAP的危险因素

几项研究涉及了MDR VAP的危险因素（表2）。总体来说，在文献搜索过程中确认了54项研究，39项因为重复发表（n=1）、缺乏参照（n=34）或者非临床关注（n=4）被排除。meta分析包括了15项潜在的危险因素。

与非MDR VAP比较，增加MDR VAP的危险因素包括：过去90天静脉应用抗生素（比值比[OR]，12.3；95%CI，6.48-23.35）[22-24]，发生VAP之前住院时间≥5天[23，25-29]，VAP同时出现感染性休克（OR，2.01；95%CI，1.12-3.61）[24，30]，VAP之前发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS）（OR，3.1；95%CI，1.88-5.1）[22，24]，VAP之前使用肾脏替代治疗（OR，2.5；95%CI，1.14-5.49）[22]。入ICU时处于昏迷状态与MDR VAP的风险降低相关（OR，0.21；95%CI，0.08-0.52）[22]。仅有一项研究认为全身应用糖皮质激素与增加MDR VAP的风险相关[23]，但由于缺乏糖皮质激素具体使用剂量及持续时间的描述，同时也并无其它研究重复出该结果，最终糖皮质激素没有被专家组认为是MDR VAP的危险因素。在我们的分析中未能被确认为一致与耐药性相关的潜在危险因素列在补充材料中[21]。

先前静脉应用抗生素被一致地确认为VAP MDR病原体感染的易感因素。而有报道，早期抗生素治疗可减少由于敏感的革兰氏阳性球菌和流感嗜血杆菌所致VAP的风险，这也和住院晚期由于MRSA、假单胞菌和其他非发酵葡萄糖细菌感染所致的MDR VAP发生的增加存在密切关系[24，31-33]。这些结果强调了对需要抗生素治疗的患者要审慎地选择。

其他潜在的临床情况可能会影响VAP的微生物学。脓毒症可能会改变构成固有免疫系统的细胞分子反应[34]。脓毒症时过度的炎症反应伴随持久的免疫抑制，削弱了宿主清除由早期使用抗生素所选择出的MDR病原体的能力。在ARDS患者中进行的研究表明，这类病人发生MRSA及非发酵葡萄糖革兰氏阴性杆菌感染的几率更高[35]。ARDS患者的VAP发生似乎更迟，可能是由于ARDS早期近乎普遍地使用了抗生素。但是，与非ARDS患者相比，如果非ARDS患者有相似的机械通气时间以及相似的抗生素治疗程度，当VAP发生时，微生物感染的病原似乎没有什么不同[36]。相反，入住ICU时处于昏迷的患者不容易发生MDR VAP。这一效应与神经创伤患者在入住ICU早期就容易发生VAP有关。

早发型和晚发型肺炎的概念是基于20世纪80年代末的数据，数据表明约50%的机械通气患者在入院4日内发展为VAP[37]。这个概念被随后的几项研究所证实。Ewig等通过研究全面地阐述了其背后的发病机制和理论根据[38]。首先，证实上气道细菌定植是随后发生的气管支气管定植的独立预测因子。其次，在入院3—4天上、下气道的定植模式发生改变，从类似社区模式转变为典型的院内模式。 第三，类似社区模式的定植和早发型肺炎相关，而院内模式与晚发型肺炎的风险相关。最后，1—2倍剂量的头孢菌素类抗生素的预防性治疗降低了类似社区模式病原体的定植风险，而接下来，早发型VAP是随后典型的院内病原体定植的危险因素，增加了晚发型VAP的风险。其他研究发现，阈值也可能延长到7天[24]。

一些后续的研究对VAP的发生时间与MDR微生物感染的风险之间的关系提出了质疑。发现早发型与晚发型VAP病原体模式无显著差异[23，25-29]。然而，这些研究改变了重要概念的定义，如“时间零点”的定义和MDR的危险因素。事实上，早发与晚发型VAP的概念应该基于入院为起点，而不是插管时间，插管可能发生在入院后几天，因此可导致患者上、下气道为典型的院内病原体定植。而且，MDR危险因素的存在应该比早发型和晚发型肺炎的区别更重要。因此，进展为VAP的时间点应考虑其他危险因素和新近抗生素治疗的背景而进行评估。尽管如此，回顾性证据表明，总体而言，与入院早期进展为VAP的患者比较，进展为VAP住院时间大于5天的患者具有MDR病原体感染的高风险。

    MDR HAP的危险因素

MDR HAP的危险因素只有很少的研究涉及（表2）。15项潜在危险因素包含在我们的meta分析中。只有1项危险因素与MDR HAP显著相关：先前静脉应用抗生素（OR，5.17；95%CI，2.11-12.67）[39，40]。而其它危险因素可能有关，但是缺乏证据。关于早发型、晚发型HAP的概念，未获得相关数据。

    MRSA 所致HAP/VAP 的危险因素

有少数是专门针对MRSA院内肺炎危险因素的研究（表2）。大多数研究分析了MRSA定植的危险因素。总体而言，在3项研究中有14种变量成为潜在的预测因子[41-43]。

而尽管由MRSA所致的医院获得性肺炎可能与多种变量有关，这些变量反映了患者的特点、疾病的严重性以及特殊的治疗和干预，然而关于MRSA感染的危险因素最一致的相关证据为先前静脉应用过抗生素。先前抗生素治疗被认为是MRSA感染的危险因素；但是，很少有研究关注哪一类特定的抗生素最具有预测性。此外，与早发型肺炎比较，MRSA 肺炎更常见于晚发型肺炎[42]。

积极发现定植病例的患者、执行隔离和消除定植策略可能对减少MRSA感染起到辅助作用。一些研究表明MRSA定植和呼吸道样本分离出MRSA的可能性增加相关[44]，包括仅从诊断为肺炎患者的样本中分离出的[45]，但至少有一项研究没有显示这一联系[46]。但是，据我们所知，评估使用MRSA筛查来提示经验性治疗选择的前瞻性研究尚不存在。

虽然存在一些MRSA肺炎潜在性的危险因素，但是大多数发布的证据是缺乏的或低质量级别的。基于有限的数据，专家组认为先前静脉应用过抗生素是MRSA肺炎最强的预测危险因子。也有一些证据表明，经鼻或呼吸道样本MRSA筛查结果阳性可增加呼吸道样本培养出MRSA的风险，但是尚无足够证据确定这作为MRSA肺炎预测的危险因子（见X部分）。

    MDR铜绿假单胞菌所致的HAP/VAP的危险因素

有两项研究评估了7个变量，以调查铜绿假单胞菌与医院获得性肺炎的关系（表2）[30，47]。由于使用的多重耐药菌的定义不同，因此很难对现有的研究进行直接比较。当专注于使用更加严格的多重耐药的定义的病例对照研究时（即，对多种有抗铜绿假单胞菌活性的抗生素耐药），先前应用过抗生素、机械通气、慢性阻塞性肺疾病的病史均已被确认为MDR铜绿假单胞菌感染的潜在危险因素。此外，尽管HAP/VAP患者的数据有限，但囊性纤维化、支气管扩张症的患者与其他慢性肺疾病患者比较，具有更大的长期定植铜绿假单胞菌的可能性，因此感染MDR铜绿假单胞菌的风险更高。当特别关注与分离到MDR铜绿假单胞菌相关的抗生素时，我们发现先前接受过碳青霉烯类、广谱头孢菌素类和氟喹诺酮类抗生素治疗是患者发生MDR铜绿假单胞菌感染的独立危险因素。还有一些潜在危险因素，缺乏发表的相关证据或证据级别较低。基于有限的分析，专家组认为先前静脉应用过抗生素是MDR铜绿假单胞菌肺炎最强的预测危险因子。

    HAP和VAP的病原学检测

由于MDR病原体引发的VAP越来越频繁发生，以及初始治疗失败的风险，专家认为应对所有疑似VAP的患者获取呼吸道分泌物进行培养[1]。专家组成员一致同意此种做法。考虑到这一原则可以在床边广泛接受，且很少会有数据来说明这一问题，专家组成员决定这一问题将不会再此文章中正式讨论。因此，接下来VAP相关的诊断部分假设对所有疑似VAP的患者均进行了呼吸道分泌物的培养。

专家组成员承认，支持VAP患者行血培养的相关证据是有限的。然而，大约15%的VAP患者存在菌血症，在这些患者中明确地确定病原体，多为MDR，可能改变其管理策略[48-50]。一些研究发现，与非菌血症患者比较，合并菌血症的VAP患者具有较高的并发症率和死亡率风险[49-51]。应当认识到，疑似VAP患者的阳性血培养结果至少25%为非肺部来源。因此，血培养的结果可为非肺部来源的感染提供证据，可能显出对VAP经验性治疗无效的细菌，考虑到VAP诊断的非精确性的本质，这也是一个潜在的重要发现[49，50]。由于这些原因，专家组成员没有对2005年ATS/IDSA指南的推荐意见进行修改，保留对所有疑似VAP患者行血培养检查的支持。HAP患者的数据更加有限，其痰液标本比VAP患者更难以获得。但是，合并菌血症的HAP则是常见的[52]；因此，血培养结果可为HAP和VAP的抗生素治疗和降阶梯提供进一步的指导。

诊断VAP和HAP的微生物学方法

1. 对疑似VAP患者应根据侵入性呼吸道标本（如经支气管镜，盲法支气管标本等）的定量培养结果，或非侵入性标本（如气管内吸引）的定量培养结果，还是非侵入性标本的半定量培养结果进行治疗？

推荐意见：

1、我们建议使用非侵入性呼吸道标本半定量培养诊断VAP，而不是侵入性标本定量培养，也不是非侵入性标本定量培养（弱推荐，低质量证据）。

备注：侵入性呼吸道标本取样包括各种支气管镜技术[支气管肺泡灌洗（BAL），保护性标本刷（PSB）和盲法支气管标本（即mini-BAL）]。非侵入性呼吸标本指气管内吸引。

证据概述

我们的系统综述确认了5项相关的随机研究[53-57]。其中3项为侵入性（气管镜或气道内盲检）定量培养与非侵入性（气管内吸引）半定量培养比较[53，54，57]；其余的两项试验为侵入性定量培养与非侵入性定量培养比较[55，56]。没有研究进行非侵入性定量培养与非侵入性半定量培养比较。

研究就28天死亡率、总体死亡率、ICU停留时间、机械通气时间、抗生素调整方面均未发现有显著性差异[53，54，57]。两项研究比较了侵入性定量培养与非侵入性定量培养，对抗生素调整的影响进行了评估；其中1项研究显示，与非侵入性比较，侵入性导致更多的抗生素调整（42% VS 15%；相对风险[RR]，2.81，95%CI，1.01—7.81）[56]，而另一研究发现二者无差异[55]。其中有两项研究比较了侵入性定量培养与非侵入性半定量培养，以判断对抗生素应用天数的影响：一项研究显示了在侵入性组，存在更多的未应用抗生素天数（5天 VS 2.2天；P＜0.01）[54]，而另一项试验则发现二者无显著性差异[53]。而这项未显示差异的研究排除了感染或定植铜绿假单胞菌或MRSA患者。因此，他们能够使用单药治疗，并且实施降阶梯治疗的机会较少，这可能会造成潜在的偏倚导致没有差异的结果[53]。唯一一项关注抗生素耐药性出现这一结果的研究未发现这一结果有差异[54]；在所有研究中均未报道相关不良反应的信息。

当通过meta分析汇总5项研究发现，标本采集的技术不影响任何临床预后，包括平均机械通气时间、住ICU时间或死亡率[58]。

总之，证据表明不管是通过侵入性，还是非侵入性方法获得的样本，定量培养，还是半定量培养方法，其临床结局是相似的。由于偏倚（在一些试验中缺乏盲法，可能的选择偏倚）、间接（不同的方案）或不精确（有3项试验包括的患者数量较小）之风险，通过这些研究评估效果的证据级别较低。

我们总结了几种标本采集技术的性能特点，即气管内吸引（ETAs）、BAL、PSB；这些性能特点仅供参考，不作为我们的推荐意见的依据。通过汇集以组织病理学作为参考标准的研究数据来评估性能特点。确认了9项这样的研究[59-67]。没有哪个检测方法的性能特点是理想的。总体来说，半定量ETAs的敏感性最高，但特异性测试最低[59-61，64]。定量ETAs和定量BAL具有相几乎相同的，介乎中间位置的性能。敏感性从PSB（≥10³CFU/ml）的48%（95%CI，38%—57%）到定量BAL的57%（95%CI，47%—66%）到ETA（任何培养生长数目）的75%（95%CI，58%—88%）。特异性从ETA（任何培养生长数目）的47%（95%CI，29%—65%）到定量BAL的80%（95%CI，71%—88%）到ETA（≥10⁵CFU/ml）的83%（95%CI，70%—92%）。阳性预测值从PSB（≥10³CFU/ml）的60%（95%CI，49%—71%）到ETA（任何培养生长数目）的61%（95%CI，45%—76%），到BAL（≥10⁴CFU/ml）的77%（95%CI，66%—85%），到ETAs（≥10⁵CFU/ml）的81%（95%CI，67%—91%）。

    推荐意见的理论说明

与非侵入性定量/半定量培养比较，无证据表明，侵入性微生物样本定量培养可改善临床预后。非侵入性采样比侵入性采样更迅速，并发症少，更节约医疗资源。半定量培养比定量培养做得更快，实验室需要的资源更少，需要更少的专门技术。由于上述这些原因，专家组推荐的微生物采样技术为非侵入性半定量培养。

指南小组认为，如果以细菌生长低于所设定的阈值（如：PAB为10³CFU/ml，BAL为10⁴CFU/ml）作为停用抗生素的指标，那么侵入性定量培养有可能导致更少的抗生素暴露时间[68]。因为抗生素耐药的产生、药物副作用、不必要的支出或昂贵的抗生素治疗等风险，这一结果是非常重要的；但是，关于侵入性定量培养对抗生素暴露的效果评估结果似乎并不一致，因此目前尚不足以作为治疗的指导[53-55]。值得注意的是，下呼吸道（如：BAL，mini—BAL，毛刷，冲洗液，ETA）和痰液样本应该在室温下2小时内处理，4摄氏度保存下24小时内处理。

研究的需求

专家组认为，侵入性定量培养是否可以减少抗生素的使用、减少抗生素耐药性产生、降低直接和间接成本，这一问题是未来的研究领域应该优先考虑的。此外，专家组认为，至今为止，大多数研究仅评估了其有利结果，未来的此类研究也应该评价其不良后果。

1. 对于疑似VAP的患者，如果进行了侵入性呼吸道标本定量培养，培养结果低于诊断阈值（PSB<10³CFU/mL，BAL<10⁴CFU/mL）时，停用抗菌素还是继续使用？

推荐意见：

1、非侵入性呼吸道标本的半定量培养是诊断VAP的首选方法（见I部分）。然而，指南委员会考虑到临床医师偶尔也会进行侵入性标本的定量培养。对于疑似VAP的患者，如果侵入性定量培养结果低于VAP的诊断阈值，我们建议停用抗菌素而非继续使用（弱推荐，极低质量证据）。

推荐的价值和偏好：此推荐意见更看重避免不必要的伤害和花费的价值

备注：临床因素同样应当考虑在内，因为它们可能改变停用或是继续使用抗菌素的决定。这些因素包括可能的其它感染原、培养前抗生素治疗治疗情况、临床疑似程度、严重脓毒症征象以及临床改善的证据。

证据概述

虽然我们不推荐对疑似VAP的患者常规进行侵入式定量培养，但是专家组承认，由于基于低质量的证据作出的本项推荐意见会与一些临床医生的实践相悖，这些临床医生觉得侵入式定量培养在减少不适当抗生素应用方面是有益的而仍会继续进行侵入式定量培养。因此，我们决定解决当定量培养结果低于诊断阈值时停用抗生素是否安全的问题。我们确定了6项纳入VAP患者的研究，在定量培养结果的基础上考量抗生素的停用、并用以下阈值去诊断或排除VAP：PSB<10³CFU/ml、BAL<10⁴CFU/ml以及ETA<10⁵CFU/ml[54，68，70-73]。我们排除了20个研究，这些研究不是未基于定量培养结果停用抗生素，就是一旦培养结果已知后也并不考量抗生素的使用问题[53，55-57，74-78]。

这些入选的研究中只有一个是随机试验[54]。这项研究随机入选可能的VAP患者，应用支气管镜标本定量培养或单独使用临床标准诊断。研究发现应用支气管镜标本定量培养降低14天死亡率和抗生素的使用。然而，这项研究未比较那些根据培养结果停用抗生素的患者与那些继续应用抗生素的患者之间预后的差异。

由于这项随机试验没有回答我们的问题，所以我们进一步评估了5项观察性研究[68，70-73]。仅有2项观察研究比较了那些基于侵入性操作获得的定量培养结果停用抗生素和那些尽管有培养结果还继续应用抗生素患者的预后。第一项研究是68例疑似VAP患者的前瞻性队列研究，接受侵入性操作的患者的VAP的发生率是51%。那些基于定量培养停用抗生素的患者与那些继续使用抗生素的患者有着相似的死亡率和新发呼吸系统感染的发生率[71]。第二项研究是一个回顾性队列研究，这个研究包含89例疑似VAP患者，这些患者侵入性操作获得的定量培养结果低于VAP的诊断阈值[68]。与其他观察性研究相似，那些停用抗生素的患者没有比那些继续应用抗生素的患者有更高的死亡率和呼吸系统新发感染率。然而，那些停用抗生素的患者接受抗生素治疗时间持续较短，同时有着更低的总体二重感染发生率以及更低MDR二重感染。

总之，有证据表明，与那些继续应用抗生素的患者相比，那些根据侵入式定量培养结果低于VAP诊断阈值而停用抗生素的患者有着相似的临床预后、更少量抗生素用量、以及更好的微生物学预后。专家组对这些效果的预估（即证据质量）的把握是非常低的，因为这些证据来自一些不精确的观察性研究（即规模较小的且发生事件很少的研究），并且存在高的偏倚风险（在那些病情较轻的病人中，临床医生也许已然更愿意早期停用抗生素）。

    推荐意见的理论说明

在那些侵入式定量培养结果低于VAP诊断阈值的疑似VAP的患者，停用抗生素可能是有益的。这减少了不必要的抗生素应用，同时将减少抗生素相关的不良事件（例如难辨梭状芽胞杆菌结肠炎和耐药菌的增多）和花费。此外，这还改善了微生物学预后（即更少的二重感染）。虽然没有证据表明这种方法是临床预后变得更坏，但是从理论上讲，由于培养样本错误或由于之前的抗生素暴露导致的定量培养结果出现误导性的低值，可能导致一些可能从抗生素治疗中获益的患者的抗生素治疗被停止。

III. 对于疑似HAP（非VAP）患者，是应该根据呼吸道标本的微生物结果进行指导治疗？还是应该采取经验性治疗？

推荐意见：

1、我们建议对于疑似HAP（非VAP）患者根据非侵入性呼吸道标本的微生物结果进行治疗，而不是经验性治疗（弱推荐，极低质量证据）。

推荐的价值和偏好：本建议把可能的准确靶向抗生素治疗之后基于呼吸道和血培养结果降级抗生素治疗的价值放在一个较高的位置。通过不获取呼吸道培养来减少资源使用的价值较低。

备注：获取呼吸道标本的非侵入方法包括：自发咳痰、诱导排痰、对不能配合排痰的患者经鼻气管内吸痰、机械通气的HAP患者气管内吸痰等。指南委员会考虑到一些患者可能无法通过非侵入性方法获取呼吸道标本，某些因素可能促使我们考虑通过侵入性方法获取标本。

证据概述

我们只检索到一项随机试验比较了在疑似HAP患者中经验性抗生素治疗与基于微生物研究结果的抗生素治疗的结果[89]。68例HAP患者随机分配到接受支气管镜保护性毛刷和非侵入式管理两组。在后一组中也没有得到咳痰标本，所以非侵入式管理就是进行了经验性治疗，治疗本应遵循2005年ATS/IDSA指南的推荐[1]。2组之间28天临床治愈率或是住院天数均没有差别。经验性治疗组的28天死亡率低于侵入式操作组，但是差异没有统计学意义（10% vs 21.9%；RR，0.46；95% CI，0.13–1.61）。以这个证据评估微生物学检测的效果把握非常低，因为此证据存在非常严重的偏倚风险（有创组接受抗生素治疗的患者比无创组少[76% vs 100%]，未设盲，缺乏隐藏），并且不严密。

    推荐意见的理论说明

尽管缺乏显示疑似HAP患者的呼吸道培养改善临床预后的证据，但是专家组认为应该尝试获取呼吸道标本去做培养。这个建议的理由是耐药病原菌会导致显著的初始经验性抗生素治疗不足的风险[90，91]，这也与HAP患者死亡风险增加相关[92]。具有培养结果意味着如果患者对初始抗生素治疗无反应，抗生素治疗方案可以根据这些培养结果调整。并且，进行呼吸道标本培养提供了根据培养结果降阶梯抗生素覆盖的机会，并减少不必要的抗生素暴露。专家组承认，当获取非侵入式标本时，潜在的假阳性结果与口腔污染相关，但是，专家组判断初始抗生素覆盖不足的风险和允许降阶梯治疗的潜在益处超过了假阳性培养结果的负面作用。

专家组进一步认为应该采用非侵入式方法获取标本，而不是侵入式。专家组考虑了侵入性样本的潜在益处可能包括初始抗生素覆盖不足的风险更少[90-92]和有助于实施抗生素的降阶梯。然而，在HAP患者中靠常规应用侵入式操作获得标本以经常实现上述两个目标的任何一个都是没有证据的。此外，常规应用支气管镜进行侵入式操作获取标本会与患者的花费和风险增加相关。尽管总体上是安全的，支气管镜可以罕见的出现致命并发症[93]，同时，进行BAL由于镇静药物和灌洗本身可导致暂时的气体交换恶化[94]，并且可能导致需要呼吸支持。一旦将花费和侵入性操作的风险列入潜在的弊端，那么获取侵入式标本的潜在益处（初始抗生素覆盖不足的风险更少，降阶梯抗生素治疗）可能难以在与非侵入技术弊端（假阳性培养的副作用）的权衡中显出优越性。

应用生物标志物与临床肺部感染评分诊断VAP/HAP

1. 疑似HAP/VAP患者，应该依据PCT加上临床标准，还是单独依据临床标准，决定是否开始抗菌素治疗？

推荐意见：

1、对于疑似HAP/VAP患者，我们推荐单纯依据临床标准，而非血清PCT加上临床标准来决定给是否开始抗菌素治疗（强推荐，中等质量证据）。

证据概述

PCT是甲状腺C细胞和肺K细胞持续性分泌的降钙素前体[95]。在健康个体，PCT通常无法检测到（＜0.01ng/ml）。当机体受到内毒素刺激，PCT迅速由全身的实质脏器组织产生[96]；不同类型的细菌感染均可观察到PCT产生[97，98]。无菌性的炎症反应或病毒感染时，PCT也有可能会升高，但并不常见[99]。这种特性使PCT成为诊断HAP/VAP潜在的有价值的诊断方法。

我们检索纳入疑似HAP/VAP患者、以血清PCT水平联合临床标准或单纯以临床标准来决定是否启动抗菌药物，比较二者预后情况的研究。最终我们未发现此种研究；因此，我们选择了6项报道血清PCT诊断HAP/VAP的诊断特性的研究，都是依据2005年指南定义而诊断的[1，100-105]。我们的隐含的假设是血清PCT结果提示HAP/VAP时即开始抗菌药物治疗，这将改善临床预后。两项研究采用免疫发光法测定血清PCT水平，4项研究采用Kryptor定量法应用时间分辨扩大的穴状发射技术（TRACE，time-resolved amplified cryptate emission technology）测定血清PCT水平。在这些研究中，用来区分是否为HAP/VAP患者的PCT阈值范围从0.5—3.9ng/ml，无明显差异。一些研究也报道了不同阈值的结果。研究中应用的阈值没有进行进一步的验证。

我们使用二元回归方法，通过meta分析汇总了血清PCT诊断HAP/VAP的诊断特性。6项研究包括665例患者，最终有335例（50.4%）例诊断为HAP/VAP。敏感性、特异性、阳性似然比、阴性似然比、诊断OR，分别为67%（95%CI，53—79%）、83%（95%CI，43—97%）、3.9（95%CI，0.9—17.5）、0.4（95%CI，0.25—0.62）、和10（95%CI，2—59）。根据病情的严重程度、临床情况、采用的检测方法的不同，理想的PCT诊断阈值是不同的。汇总受试者工作特征曲线（SROC），曲线下面积（AUC）为0.76（95%CI，0.72—0.79），这提示中等程度的总体测试准确性。

专家组对这些汇总的PCT诊断特性的准确性方面（即证据的质量）的把握是中等的，因为它们来自准确性研究但是存在偏倚的严重风险。偏倚的风险是多因素。许多研究没有报告纳入连续病例，没有报告纳入有合理解释的诊断不确定的患者（一些研究需要事先通过微生物学确认是否为HAP/VAP），没有解释患者退出的理由，没有报告对结局评估者的设盲，可能选择了有利于结果的诊断阈值。

Meta分析显示了证据的不一致性（异质性分析 I²=87.9；P＜0.01）。但是，专家组没有因为其不一致性而降低证据质量级别，因为排除某些研究后异质性减小，但PCT诊断特性仍是相似的。造成异质性的原因包括研究方法的质量，临床情况（例如，这项研究是在外科或内科进行）不同以及PCT的监测方法。漏斗图不对称的Egger检测提示潜在的发表偏倚尚无证据。

    推荐意见的理论说明

系统综述确认目前没有纳入疑似HAP/VAP患者，以血清PCT水平联合临床标准或单纯以临床标准来决定是否启动抗菌药物，比较二者预后情况的研究。因此，指南制定专家组采用精确性研究作为推荐意见制定的依据。

专家组预先设定，如果血清PCT诊断HAP/VAP的敏感性和特异性都＞90%，则将推荐基于使用血清PCT联合临床标准而不是单独使用临床标指导抗生素的开始使用或停用。设定这一阈值的理由是，假设进行检测的患者HAP/VAP的患病率为50%，则1000例患者中仅有50例患者将被错误地诊断或排除HAP/VAP。

证据显示血清PCT联合临床标准诊断HAP/VAP的敏感性和特异性分别为67%和83%。这些结果没能达到专家组推荐以血清PCT联合临床标准为依据决定是否启用抗菌药物的预设阈值。血清PCT测定联合临床标准的假阴性和假阳性分别为33%和17%。因此，假设HAP/VAP的患病率为50%，则1000例以血清PCT测定联合临床标准为依据的疑似HAP/VAP的患者中有165例患者（16.5%）将错误地诊断为没有HAP/VAP，85例患者（8.5%）将被错误地诊断为HAP/VAP。

最近一项研究将ICU患者随机分为PCT指导的抗生素升级方案组和标准治疗组，以通过增加早期恰当的抗生素治疗来提高生存率，结果显示PCT指导方案并没有导致生存率的改善，而是导致了更长的机械通气天数和ICU住院时间 [106]。

指南专家组成员的观点是，被误诊为HAP/VAP的患者可能接受抗生素治疗，因此，处在副作用造成的不必要的风险之中，并且招致不必要的花费。也许更重要的是，寻找正确诊断的努力可能会停止，增加获得正确诊断和治疗的时间。相反的是，错误的排除HAP/VAP延迟初始的抗生素治疗，这样可能导致更差的临床预后。专家组认为这种由于PCT结果误导的不良后果的出现频率是不能接受的，因此，推荐不应使用PCT指导初始抗生素治疗。

1. 对于疑似HAP/VAP的患者，应该依据可溶性髓系细胞表达触发受体-1（sTREM-1）加上临床标准，还是单独应用临床标准决定是否开始抗菌素治疗？

推荐意见：

1、对于疑似HAP/VAP患者，我们推荐单独应用临床标准，而不是应用支气管肺泡灌洗液（BALF）中的 sTREM-1加上临床标准决定是否开始抗菌素治疗（强推荐，中等质量证据）。

证据概述

髓系细胞表达触发受体（TREM-1）作为微生物感染的生物标志物进行了一些研究。TREM-1是免疫球蛋白超家族的成员，它已经被证明在浸润于被细菌或真菌感染的组织里的中性粒细胞和单核细胞中有强烈的表达[107]。然而，它在诊断感染中的作用是不确定的，因为最近的几个研究表明sTREM-1也可以在非感染的炎症反应中升高[108，109]。

我们检索纳入疑似HAP/VAP患者、以sTREM-1水平联合临床标准和单纯以临床标准来决定是否启动抗菌药物，比较二者预后情况的研究。我们没有找到这样的研究，因此，我们选了6项报道sTREM-1诊断HAP/VAP的诊断特性的研究[110-115]。我们的基本假设是STREM-1结果提示存在HAP/VAP即启动抗生素治疗，这样可以改善临床预后。其中一项研究中sTREM-1的测量是应用BALF的免疫印迹法[115]、四项研究中采用BALF的酶联免疫吸附法（ELISA）[110-114]、最后一项研究采用mini-BALF的ELISA法[114]。这些研究之间用来区分HAP/VAP和不是HAP/VAP患者临界值变化很大，范围从5-900pg/ml。

我们通过应用二元回归方法进行荟萃分析，来汇总sTREM-1诊断HAP/VAP的性能特点。我们的荟萃分析包括208例临床怀疑肺炎的患者，其中108（52%）名患者最终诊断为肺炎。灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、以及诊断OR分别是84% （95% CI，63%–94%）、 49%（95% CI，18%–81%）、 1.6 （95% CI，0.8%–3.3）、0.33（95% CI，0.12– 0.93）、和 5 （95% CI，1–24）。采用ELISA方法检测sTREM-1研究中[110-114]的灵敏度和特异度低于采用免疫印迹法的研究[115]。根据严重程度、临床情况以及使用的检验类型不同，最佳的sTREM-1诊断阈值不同。SROC曲线得出的AUC为0.78 (95% CI, .75–.82)，这提示整体测试精度为中度。

专家组对这些汇总的诊断特性的准确性方面（即证据的质量）的把握是中等的，因为这些证据来源于存在偏倚的严重风险的准确性研究。偏倚风险是由于这些研究没有纳入包括存在合理的诊断不确定性的连续病例（一项研究应用临床+微生物结果作为纳入标准[115]、而另5项研究应用临床、放射影像以及微生物结果作为纳入标准[110-114]）。此外，因为荟萃分析中的研究采用BALF定量培养作为参考标准，所以事先应用抗生素可以导致更多阴性病例而且厌氧菌感染的入选者可能被错误的分类，这些均可以改变sTREM-1的诊断特性。

    推荐意见的理论说明

我们的系统综述发现没有纳入疑似HAP/VAP患者并比较根据sTREM-1联合临床标准与单独根据临床标准决定是否对患者启动抗生素治疗进行对照并比较预后的研究。 因此，指南制定专家组使用了相关准确性研究的结果制定指南推荐意见。

专家组预先设定，如果BALF中的sTREM-1确诊或者排除VAP诊断的敏感度和特异度超过90%，则将推荐使用BALF中的sTREM-1水平联合临床标准而不是单独的临床标准指导是否启动或者维持抗生素治疗。设定这一阈值的理由是，假设进行检测的患者HAP/VAP的患病率为50%，则1000例患者中仅有50例患者将被错误地诊断或排除HAP/VAP。

我们的证据表明BALF中sTREM-1诊断HAP/VAP的敏感度和特异度分别为84%和49%。研究结果未能符合专家组之前制定的根据BALF中sTREM-1水平决定是否启动抗生素治疗的推荐阈值。BALF中sTREM-1检测的假阴性率和假阳性率分别为16%和51%。因此，假设接受检测的患者中HAP/VAP的发生率是50%，那么每1000名患者中，有80名患者（8%）会被错误诊断为没有HAP/VAP，而有255名患者（25.5%）会被错误诊断为HAP/VAP。

误诊为HAP/VAP的患者很可能会被给予抗生素治疗，因此，他们会承受发生不必要的抗生素不良反应的风险以及导致增加不必要的医疗费用。 也许更重要的是，此举可能会导致医生停止去寻找正确诊断，延长明确真正的诊断和开始相应治疗的时间。相反，错误地排除了HAP/VAP会延误启动抗生素治疗的时间，造成不良的临床预后。专家组同意此类由于误导性的BALF的sTREM-1检查结果导致发生不期望的结果的发生频率是不可接受的，因此，推荐不应使用BALF中sTREM-1指导是否使用抗生素治疗。

1. 对于疑似HAP/VAP的患者，应该依据C反应蛋白（CRP）加上临床标准，还是单独依据临床标准决定是否开始抗菌素治疗？

推荐意见：

1、对于疑似HAP/VAP的患者，我们推荐仅依据临床标准，而不是CRP加上临床标准决定是否开始抗菌素治疗（弱推荐，低质量证据）。

证据概述

我们对那些纳入疑似HAP/VAP患者并比较基于CRP联合临床标准与单纯根据临床标准启动抗生素治疗的临床预后的研究证据进行了检索。但是我们并未发现有相关的研究报道，因此，我们选择了3项对CRP识别VAP患者效力进行评价的研究[102，115，116]。
一项观察性研究纳入了148例接受机械通气的患者，研究发现肺炎患者与非肺炎患者CRP水平是相同的[115]。一项类似的研究纳入了44名接受机械通气的患者，发现VAP患者与无VAP的患者CRP水平并无差异[102]。最后，一项纳入了28名在院外发生心跳骤停后自主循环恢复患者的研究发现，VAP与无VAP患者中CRP水平是一样的[116]。 综上，这些研究表明CRP并不能将VAP患者与非VAP患者可靠地进行区分。
专家组对于VAP患者与非VAP患者CRP水平相近的研究结果的把握性较低，因为这些研究结果来自存在严重缺乏精确性的观察性研究（如患者人数及事件发生例数少）。

    推荐意见的理论说明 

一个用于帮助决定是否启动或者停用抗生素治疗的诊断试验，其必须能够对VAP患者与非VAP患者进行区分。所有的3项研究均表明CRP水平不能对此进行区分。因此，指专家组判定，与CRP检测对临床医生的帮助相比，可能会同样导致临床医生误入歧途，因此，对可能的VAP患者使用CRP水平指导临床决策带来的临床获益并不能超过此项检查所带来的额外费用和负担。

VII. 对于疑似HAP/VAP的患者，应该依据改良的临床肺部感染评分（CPIS）加上临床标准，还是单独依据临床标准决定是否开始抗菌素治疗？

推荐意见：

1、对于疑似HAP/VAP的患者，我们建议仅依据临床标准，而不是CPIS加上临床标准来决定是否开始抗菌素治疗（弱推荐，低质量证据）。

证据概述

对于可疑的HAP/VAP患者，以前，患者符合临床标准即可开始抗生素治疗。然而，像CPIS这样半客观指标作为一种可用于帮助临床医生决定是否对可疑VAP患者启动抗生素治疗的工具出现在了人们的视野中。CPIS是一种综合了数种可预测肺炎的临床影响因素的半客观评价工具，其包括体温、白细胞计数、呼吸道分泌物的存在及其性状、PaO2/FiO2(动脉氧分压/吸入氧浓度）以及胸部X线片结果。

我们试图寻找那些纳入疑似HAP/VAP患者并比较基于CPIS联合临床标准与单纯根据临床标准启动抗生素治疗的临床预后的研究证据。但我们没有发现这样的研究报道，然而，我们发现一篇已发表的系统综述和荟萃分析，对13项评价CPIS诊断VAP效能的准确性研究进行了分析[117-121]。该研究中汇总后的VAP发病率是48%。该荟萃分析发现CPIS确诊或者排除VAP诊断的敏感度、特异度、诊断OR值分别为65%（95%CI，61%-69%）、64%（95% CI，60%-67%）和4.84（95% CI，2.42-9.71）。SROC的曲线下面积为0.748（95% CI，0.65-0.85）。

专家组对这些汇总的CPIS诊断效能准确性（即：证据质量）的把握较低，因为这些研究来自存在严重偏倚风险（即，许多研究并没有连续纳入那些诊断不明确的患者，没有对患者退出研究进行解释）和结果不一致（异质性分析发现合并后I²>87%）的准确性研究。

    推荐意见的理论说明 

我们的系统综述并未发现有纳入疑似VAP患者并对基于CPIS联合临床标准与单独根据临床标准决定启动抗生素治疗临床预后进行评价的研究见诸报道。因此，指南制定专家组使用了目前已发表的相关准确性研究的系统综述和荟萃分析作为制定推荐意见的参考。
专家组预先设定，如果CPIS确诊或者排除VAP诊断的敏感度和特异度超过90%，就会推荐使用CPIS联合临床标准而不是单独的临床标准指导是否启动或者维持抗生素治疗。 设定这些阈值是因为，假设接受CPIS评估的患者中VAP的发生率是48%，那么每1000名接受该评估患者中，只有48名患者（4.8%）会被误诊为VAP或被错误地排除VAP。

证据表明CPIS诊断VAP的敏感度和特异度分别仅有65%和64%。这些研究结果未能符合专家组之前设定的根据CPIS联合临床标准决定是否启动抗生素治疗的推荐阈值。CPIS诊断VAP的假阴性率和假阳性率分别为35%和36%。因此，如果假设VAP的发生率是48%，那么每1000名接受CPIS评价的患者中，168名患者（16.8%）将会被误诊为没有HAP/VAP，而有187名患者（18.7%）会被误诊为VAP。

误诊为HAP/VAP的患者很可能会被给予抗生素治疗，因此，他们会承受发生不必要的抗生素不良反应的风险以及导致增加不必要的医疗费用。也许更重要的是，此举可能会导致医生停止去寻找正确诊断，延长明确真正的诊断和开始相应治疗的时间。相反，错误地排除了HAP/VAP会延误启动抗生素治疗的时间，造成不良的临床预后。专家组同意由于误导性的CPIS结果导致出现不希望的临床结果的发生频率是不可接受的，因此推荐不应使用CPIS指导抗生素治疗。

呼吸机相关性气管支气管炎的治疗

VIII. 呼吸机相关性气管支气管炎（VAT）的患者是否应该接受抗菌素治疗？

推荐意见：

1、我们建议不要对VAT患者进行抗菌素治疗（弱推荐，低质量证据）。

证据概述

为明确对VAT进行治疗是否是有理由的，我们对治疗VAT能改善临床预后的相关证据进行了搜寻。VAT的定义是患者出现不明原因的发热、痰或气道内吸引物增加、ETA细菌培养阳性（培养出新的细菌，>10⁶CFU/mL)），并且无院内获得性肺炎的影像学依据[122]。

我们的系统综述发现了3项对VAT患者使用抗生素与不使用抗生素或使用安慰剂进行治疗进行比较的随机对照试验[123-125]。然而，专家组决定排除其中2项研究因为它们与临床问题极不相关，比如它们对VAT的定义与其他的研究均不相同，并且它们评价的不是静脉用的抗生素的疗效而是雾化用抗生素[124，125]。剩下的一项随机对照研究将58例患者随机分配接受静脉注射抗生素治疗8天或者不使用抗生素[123]。接受抗生素治疗组患者的ICU死亡率更低（18% VS 47%；OR 0.24,95% CI，0.07-0.88）、更少患者后来发生VAP（13% vs 47%；OR, 0.17, 95% CI,0.04-0.70）、无机械通气时间更长（平均12天VS/2天；P<0.01），但两组患者在机械通气时间和ICU住院时间上未见明显差异[123]。

专家组对该随机对照试验的偏倚风险存在担心，因为此试验未采用盲法，并且由于临床获益问题在早期即被终止。因此，指南制定小组还对4项观察性研究进行了评价[122，126-128]。联合观察性研究和随机对照试验后发现，铜绿假单胞菌占所有分离得到的病原菌的34%，而其他常见的病原体包括不动杆菌（27%）、克雷伯菌（5%）和MRSA（32%）。所有分离得到的病原菌中多重耐药菌占61%，31%的VAT患者存在多种微生物感染。

上述观察性研究将那些使用抗生素治疗的行机械通气并患有VAT的成人患者与未接受抗生素治疗的同类患者进行了比较。抗生素治疗者机械通气时间较短（平均-3.5天，95% CI， -0.019~-6.88天），但死亡率和住ICU时间未见显著差异[122，126-128]。

综合上述，目前的证据表明应用抗生素治疗呼VAT能缩短患者的机械通气时间，但是，由于不同研究的结果不一致，抗生素治疗能否改善其他临床结局仍不明确。专家组对应用抗生素治疗VAT的预计效果（即证据质量）的把握性较低，因为这些证据包括了一项如前所述有严重偏倚风险的随机对照研究，观察性的研究，以及不一致的结果。最近又有两项关于VAT的研究发表了，但它们的研究结果并未改变指南制定小组的推荐意见[129，130]。

    推荐意见的理论说明

抗生素治疗希望出现的结果是缩短机械通气时间，相反，抗生素治疗不希望出现的结果是出现如皮疹、难辨梭状芽孢杆菌结肠炎、产生抗生素耐药和增加医疗费用等负面作用。专家组认可可能存在的理想的结果和不希望发生的结果，但考虑到临床获益的不确定性，他们判定后者比前者更重要。另外，专家组认可，在某些患者中VAT偶尔可能会导致痰液堵塞气管插管，造成脱机困难。对于此类患者也许需要考虑使用抗生素，但目前对这种情况的处理缺乏支持或反对应用抗生素的证据。最后，专家组承认肺炎的诊断并不完善。床旁胸部X线片诊断肺炎的敏感度和特异度要低于CT和尸检（原文如此——译注）。因此，当患者新出现脓痰增加、高质量的气道标本革兰氏染色阳性等呼吸系统感染的征象，同时合并有全身感染征象、氧合变差以及需要上调呼吸机的参数时，即使床旁X线片上尚缺乏新发或者新进展的持续浸润阴影，也可以考虑使用抗生素，理由是患者很可能新发生了呼吸机相关肺炎。

研究的需求

由于现有的随机对照试验有明显的局限性，目前需要随机对照试验对治疗VAT改善临床预后的效果进行检验。此类的临床试验应当使用排除重叠了VAP诊断的简明定义，或者，也可以将VAT与VAP进行联合诊断，并根据呼吸道疾病的严重性进行相应的调整。我们还需要对吸入抗生素与静脉应用抗生素的临床疗效进行研究。并且，这样的临床研究还应该观察患者全身抗生素应用时间，以及同时在呼吸道和非呼吸道进行治疗后抗生素耐药性评估，因为目前研究中多重耐药抗生素的高发生率提示ICU中抗生素耐药正在增加。

VAP和HAP的初始治疗

对可疑VAP患者选择经验性的抗生素治疗方案是比较困难的，因为临床医生必须在早期启动抗生素治疗的临床获益（例如：降低死亡率）与过度覆盖病原菌的危害（例如：药物的不良反应、难辨梭状芽孢杆菌感染、增加抗生素耐药）之间进行权衡。

1. 是否应该依据当地抗菌素耐药数据来选择VAP的经验性抗菌治疗方案？

推荐意见：

1、我们建议所有医院应该定期制定并发布当地的病原体药敏谱（antibiogram），理想的情况应该包含针对危重患者的药敏谱。

2、我们建议经验性治疗方案应该考虑当地VAP病原分布情况及药敏数据。

推荐的价值和偏好：这些推荐意见更偏重针对某种细菌导致的VAP尽可能地缩小范围以确保充分的治疗并能减少不必要的抗菌素暴露和不良后果的价值。

备注：医疗机构致病菌的分布及药敏情况的更新频率应由医疗机构自主决定。其变更的速度、资源的多少、可用于分析的数据量等都应被考虑在内。

证据概述

不同国家、地区、医院、一家医院ICU之间及其内部和不同标本来源（例如：来自肺的标本与其他部位的标本）的微生物种类和抗生素耐药情况可能有很大差异[32，74，131，132]。一项观察性研究对此进行了阐述，其对来自4家医疗机构229名VAP患者的支气管镜下标本的定量培养结果进行了比较，结果发现在不同医疗机构之间病原体的发生率及其耐药模式均有较大差异[32]。同样，另一项观察性研究发现即使在同一家医疗机构不同ICU中VAP患者病原体的发生率及其抗生素耐药模式均有较大差异[132]。然而，另一项研究发现通过全院药敏谱监测的抗生素耐药率可反映ICU获得性感染的耐药情况，尽管这种方式可能会低估MRSA的发生率[133]。

    推荐意见的理论说明 

专家组推荐根据当地VAP相关病原体的流行情况及其对抗生素的易感性选择VAP的经验性治疗的基础方案。由于在不同的ICU、不同医院、不同地区、不同国家耐药菌株的种类及其耐药模式可有较大差异，获知当地VAP相关病原体的流行性和耐药性数据的唯一方式是制定当地的药敏谱。由于医疗场所及标本来源存在较大差异，理想的药敏谱应该特别针对VAP患者，如果这一目标无法实现，则最好特别针对ICU患者。 然而，专家组也的确了解到，在许多医疗场所中，制定当地的药敏谱是不可能做到的，特别是为VAP患者量身定制的药敏谱。而这种情况在那些没有对VAP进行常规监测、或者VAP病例数很少、或无论标本来源ICU中微生物培养阳性率相对较低的医院尤为明显。如果缺乏当地微生物的流行病学数据，临床医生应该查阅大型全国和国际病原体及其耐药情况的调查报告，并且应当使用最接近当地水平的调查结果，并且目前已有相关的病原菌敏感性检测指南[134]。

1. 对于临床疑似VAP的患者，经验性治疗推荐的抗菌素有哪些？

推荐意见（具体抗菌素的推荐见表3）

1、对于疑似VAP的患者，我们推荐所有经验性治疗方案均应覆盖金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌及其它革兰氏阴性杆菌（强推荐，低质量证据）。

1. 对于疑似VAP患者，存在下列情形中的任何一项时，我们建议经验治疗方案中应包含一种针对MRSA的有效药物：存在耐药危险因素（见表2），患者所在病区中＞10%～20%的金黄色葡萄球菌对甲氧西林耐药，以及患者所在病区MRSA流行情况未知（弱推荐，极低质量证据）。
2. 在金黄色葡萄球菌对甲氧西林耐药＜10%～20%的ICU中，对于不存在耐药风险的疑似VAP患者，我们建议经验治疗方案中应包含一种针对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）（且无需抗MRSA活性）的有效药物（弱推荐，极低质量证据）。

2、如果经验性治疗需要覆盖MRSA，我们推荐选择万古霉素或者利奈唑胺（强推荐，中等质量证据）。

3、如果是需要覆盖MSSA（而非MRSA）的经验性治疗方案，我们建议使用包含哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、左氧氟沙星、亚胺培南或美罗培南的用药方案（弱推荐，极低质量证据）。尽管苯唑西林、萘夫西林或头孢唑林是治疗MSSA的首选药物，但如果经验性治疗VAP时已经使用了前述药物，则不必再选择这些药物。

4、对于疑似VAP患者，我们建议，在仅当存在以下情形的任一项时，经验性抗菌治疗建议联合使用两种不同类别的抗假单胞菌药物：存在耐药危险因素（见表2），患者所在病区分离出的革兰氏阴性菌对单药治疗的耐药率＞10%，以及患者所在ICU内的药敏情况未知（弱推荐，低质量证据）。

5、对于没有耐药危险因素的疑似VAP患者，如果患者所在ICU分离出的革兰氏阴性菌对单药治疗的耐药率≤10%，我们建议经验性抗菌方案中使用一种对铜绿假单胞菌有活性的药物即可（弱推荐，低质量证据）。

6、对于疑似VAP的患者，如果有其他能够充分抗革兰氏阴性菌的药物选择，我们建议避免使用氨基糖苷类药物（弱推荐，低质量证据）。

7、对于疑似VAP患者，如果有其他能够充分抗革兰氏阴性菌的药物选择，我们建议避免使用多粘菌素E（弱推荐，极低质量证据）。

推荐价值和偏好：这些建议是对一些互相矛盾的治疗目标的折衷选择，既要达到早期恰当的抗菌素覆盖的目标，又要避免过度治疗带来的药物不良反应、难辨梭状芽胞杆菌感染、抗菌素耐药及治疗费用增加等。

备注：抗菌素耐药性危险因素见表2。专家组设定以10%～20%为阈值决定是否覆盖MRSA，以10%为阈值决定选择单药还是两种药物联合抗假单胞菌治疗，目的是确保≥95%接受经验性治疗的患者能够对抗可能的病原菌。在实施这些建议时各ICU可根据自身情况调整阈值。如果患者合并结构性肺病（如支气管扩张或囊性纤维化），将增加革兰氏阴性菌感染的风险，建议联用两种抗假单胞菌药物。

证据概述

监测研究表明美国本土与VAP最相关的病原体为金黄色葡萄球菌（大约占分离得到微生物的20%-30%）、铜绿假单胞菌（大约占分离得到微生物的10%到20%）、革兰氏阴性肠杆菌（大约占分离得到微生物的20%-40%）和鲍曼不动杆菌（大约占分离得到微生物的5%-10%）[138]。这些微生物同样也是许多国际监测项目中分离得到的最常见的病原体，尽管某些项目中铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的比例会更高[139]。

其中许多细菌在美国以及其他国家对常用的抗生素是耐药的。而这些监测研究还报道称分离到的金黄色葡萄球菌接近50%对甲氧西林耐药（MRSA），28%-35%的铜绿假单胞菌对头孢吡肟耐药，19%-29%的铜绿假单胞菌对哌拉西林他唑巴坦耐药，56%-61%的鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药[138，139]。
大量观察性研究表明VAP患者抗生素治疗不充分或者开始治疗时间延迟会增加患者的死亡率[118，140-143]。一项纳入了9项观察性研究（813例患者）的荟萃分析发现，不充分的抗生素治疗死亡率更高 （OR，2.34；95% CI，1.51-3.62）[141]。
我们的系统综述并未发现有比较含有针对VAP常见的一种或几种耐药病原菌具有活性的抗生素的治疗方案与不含有此类抗生素的治疗方案的临床预后的随机对照试验（RCTs）。然而，目前有关治疗不充分及延迟治疗会导致患者预后不良研究的广泛程度表明对VAP的经验性治疗应当包括对这些病原体有活性的药物。

1. 临床怀疑VAP时，推荐使用何种抗生素进行经验性治疗？

推荐（有关抗生素的特殊推荐参见表3）

1. 患者疑诊VAP时，我们推荐所有经验性治疗方案应覆盖金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌（推荐级别强，证据质量低）。
2. 我们推荐只有存在下列情况的患者在疑诊VAP时其经验性治疗中应纳入抗MRSA的制剂：存在抗菌素耐药性的风险因素（表2）、患者所在的医院有超过10%-20%的金黄色葡萄球菌分离菌株为甲氧西林耐药、以及患者所在的医院的MRSA患病率不详（推荐级别弱，证据质量低）。
3. 我们推荐符合下列条件的疑诊VAP患者在其经验性治疗中应加入抗MSSA制剂（并非MRSA）：无抗菌素耐药性的风险因素、所在ICU分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的比例低于10%-20%（推荐级别弱，证据质量低）。
4. 如果有指征显示经验性治疗需覆盖MRSA，则我们推荐使用万古霉素或利奈唑胺（推荐级别强，中等质量证据）。
5. 如果有指征显示经验性治疗需覆盖MSSA（非MRSA），则我们推荐使用的方案应含有哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、左氧氟沙星、亚胺培南或美罗培南（推荐级别弱，证据质量低）。在明确证实为MSSA时，优先选择的制剂有苯唑西林、萘夫西林或头孢唑林，但是如果已经使用了上文所述的一种制剂，则无需在经验性治疗中加入这些药物。
6. 我们推荐，在疑诊为VAP的患者进行经验性治疗时，只有存在下列因素，才需要处方两种不同类别的抗假单胞菌抗生素：存在抗菌素耐药性的风险因素（表2）、患者所在医院革兰氏阴性菌分离菌株对准备单药治疗的制剂的耐药性超过10%、患者所在ICU的地方抗微生物药物易感率不详（推荐级别弱，证据质量低）。
7. 我们建议，在疑诊为VAP的患者进行经验性治疗时，对于符合下列条件的患者仅需处方一种对铜绿假单胞菌有活性的抗生素：无抗菌素耐药性的风险因素、患者所在ICU革兰氏阴性菌分离菌株对准备单药治疗的制剂的耐药性低于10%（推荐级别弱，证据质量低）。
8. 对于疑诊VAP的患者，我们推荐如果备选药物具有足够的抗革兰氏阴性菌活性，则应避免使用氨基糖甙类抗生素（推荐级别弱，证据质量低）。
9. 对于疑诊VAP的患者，我们推荐如果备选药物具有足够的抗革兰氏阴性菌活性，则应避免使用粘菌素（推荐级别弱，证据质量低）。

价值和喜好：上述建议是对两种有矛盾的目标进行协调的结果，一种目标是进行适当的早期抗生素覆盖，第二种目标是避免过度治疗，以免导致不良反应、梭状芽孢杆菌感染、抗生素耐药和成本增加。

注释：表2对抗菌素耐药性的风险因素进行了介绍。决定是否选取MRSA靶向药物的10%-20%的阈值以及决定处方一种或两种抗铜绿假单胞菌药物的10%的阈值均由专家组选取，其目的是确保≥95%的患者所接受的经验性治疗能够覆盖可能感染的病原菌。在执行这些推荐时，各ICU可以修改这些阈值。如果患者患有器质性肺病，增加了罹患革兰氏阴性菌感染的风险（如支气管扩张或囊性纤维化），则推荐使用2种抗铜绿假单胞菌的药物。

证据综述

监视性研究提示，在美国，和VAP相关的最常见的微生物为金黄色葡萄球菌（约占分离菌株的20%-30%）、铜绿假单胞菌（约占分离菌株的10%-20%）、革兰氏阴性肠杆菌（约占分离菌株的20%-40%）和鲍氏不动杆菌（约占分离菌株的5%-10%）[138]。同时，这些微生物也是国际监视研究中最常检出的分离菌株，只是国际研究中铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌病例的占比更大[139]。

在美国以及海外，这些微生物中的多数对常用的抗生素耐药。这些监视研究还报告，有50%的金黄色葡萄球菌分离菌株对甲氧西林耐药（MRSA），有28%-35%的铜绿假单胞菌对头孢吡肟耐药，有19%-29%的铜绿假单胞菌对哌拉西林-他唑巴坦耐药，而有56%-61%的鲍氏不动杆菌分离菌株对碳青霉烯类耐药[138，139]。

大量观察性研究提示，治疗不充分和/或拖延治疗和VAP患者的死亡率增高相关[118，140-143]。在一项包括9项观察性研究（813例患者）的荟萃分析中，不充分的抗生素治疗VAP会导致死亡的风险增高（OR，2.34；95% CI，1.51-3.62）[141]。

我们的系统综述并未检出对含有或不含有VAP常见病原可能耐药的药物的方案进行比较的随机对照试验（RCT）。然而，大量治疗不足或拖延治疗会导致不良结局的研究提示，VAP的经验性治疗方案应该纳入的是可能对这些病原有效的治疗。

对革兰氏阳性菌的覆盖

在选择对MRSA有活性的不同药物时，人们能获得的数据较为有限。万古霉素和利奈唑胺是研究得最多的两种药物。有荟萃分析对比较万古霉素和利奈唑胺的RCT进行了评价，提示两种药物的临床结果相似[144-147]（见第XV节）。其他理论上的选择包括替考拉宁、特拉万星、头孢洛林和特地唑胺[148-150]。有两项随机对照试验对应用替考拉宁与万古霉素或利奈唑胺治疗革兰氏阳性菌感染的情况进行了比较[151，152]。然而，这两项研究均评估了多种感染部位，少数肺炎患者以及少数患有MRSA性肺炎的患者。因此，需要更多的证据确定替考拉宁治疗HAP/VAP患者的临床作用。有两项RCT对特拉万星与万古霉素进行了比较，发现两种药物的结果相似，但是这两项试验中仅有不到10%的患者患有MRSA VAP，随机分配至特拉万星组的中重度肾功能障碍患者（肌酐清除率低于50 mL/min）的死亡率更高[148，153，154]。目前尚无已发表的RCT对头孢洛林或特地唑胺治疗MRSA性VAP的情况进行过评估。表面活性物质会灭活达托霉素，因此不能用于肺炎的治疗。有RCT分别对替加环素与亚胺培南或头孢吡普与头孢他啶进行了比较，发现随机分配至替加环素和头孢他啶组的VAP患者的临床治愈率明显较低[155，156]。

对革兰氏阴性菌的覆盖

覆盖革兰氏阴性菌时可选择的药物有更多变化。我们检出了29项RCT，这些试验对VAP经验治疗时使用的不同的革兰氏阴性治疗方案进行了比较[155-183]。受检的治疗方案有很多变化，但是包括对下列药物的单独或联合用药进行的比较：碳青霉烯类、头孢菌素类、抗铜绿假单胞菌青霉素、氨基糖甙类、喹诺酮类、氨曲南和替加环素。从单个研究讲，除了替加环素和多利培南的结果较差之外，这些研究中并未报告各参照治疗组的临床反应或死亡率存在显著差异[155，158]。我们未检出将粘菌素作为VAP的经验性治疗的RCT，但是一项系统综述和观察性研究的荟萃-回归分析对粘菌素和其他抗生素进行了比较，未发现临床应答率、死亡率或肾毒性之间存在差异[184]。美国FDA近期批准了两种新型的头孢菌素-β内酰胺酶复方药物：ceftolozane-他唑巴坦和头孢他啶-阿维巴坦，用于复杂尿路感染和腹腔内感染的治疗。这些制剂对铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性细菌均有活性，但是对VAP的有效性还有待于证实[185]。

我们进行了一组荟萃分析，对每类抗生素和其他各类别的抗生素进行了比较，以评价是否有某类抗生素优于其他抗生素。在每个类别的比较中，我们检出了符合下列条件的所有RCT：一个研究组为受关注的抗生素类别，而比较组为其他类别的制剂。采用随机-效应模型将这些试验综合到了一起。补充材料中给出了下列指标的总结性风险比值：死亡率、临床应答、获得性耐药性和不良事件[21]。

随机分配至头孢菌素与分配至非头孢菌素方案的患者相比，以及抗铜绿假单胞菌青霉素与非抗铜绿假单胞菌方案组的患者相比，其在死亡率、临床应答、获得性耐药性和不良事件方面均无显著差异。

我们的荟萃分析包括了9项涉及碳青霉烯类方案的研究，共2174例患者，这些研究证实，和不含有碳青霉烯类的方案相比，基于碳青霉烯类的方案其死亡率相对下降了22%（RR，0.78； 95% CI，.65-.95； I² = 0%； P = .01）[155，159，161，163，167，168，173，182，183]。碳青霉烯组的总死亡率为13.9%，而非碳青霉烯组则为17.8%，绝对值下降了3.9%（95% CI，.8-7.0）。然而，碳青霉烯和非碳青霉烯在临床应答率和不良事件率方面无差异。此外，已经发表的研究在后续的梭状芽胞杆菌感染率和碳青霉烯获得性耐药率方面没有统一的报告。

随机分配至含氨基糖甙类方案组的患者其死亡率和使用无氨基糖甙类方案治疗的患者相似，但是临床应答率较低（56% vs 68%； RR，0.82； 95% CI，.75-.95）。随机分配至含喹诺酮类方案组的患者其死亡率和临床应答率和随机分配至无喹诺酮类方案组的患者相似，但是不良事件略少（24% vs 27%； RR，0.88； 95% CI，.78-.99）。

疑诊VAP时经验性治疗覆盖革兰氏阴性菌的联合用药和单独用药的比较

我们对随机分配至一种和两种抗铜绿假单胞菌药物组的患者的临床结果是否存在差异进行了评估。我们共检出了7项合格的研究[160–162，170，171，176，181]。单独用药组和联合用药组的死亡率、临床应答、不良反应或获得性耐药性方面均无差异。但是这部分研究中有很多都排除了患有合并疾病及检出了耐药性病原的患者。有很多研究还允许使用附加的经验性药物覆盖铜绿假单胞菌，直至检出了患者的实际病原。这些因素限制了这部分研究在为一般的疑诊VAP患者选取经验性治疗方案方面的适用性。

革兰氏染色

革兰氏染色在指导VAP经验性治疗方面的作用尚不明确。有些研究提示，革兰氏染色未发现阳性染色的微生物则说明培养出金黄色葡萄球菌的可能性较小[186，187]。但是，近期对观察性研究开展的一项荟萃分析提示，革兰氏染色和最终的培养结果之间存在相对不一致的地方[188]。我们未检出应用革兰氏染色确定经验性治疗方案的RCT。

金黄色葡萄球菌监视筛查

很多医院都对部分或所有住院患者进行了MRSA的监视筛查。随着解剖位置和分离方法的不同，MRSA筛查的敏感性会有很大的差异（鼻孔vs口咽部，传统培养vs聚合酶链反应）[189]。观察性研究提示，当时或近期MRSA筛查阳性会提示临床感染为MRSA所致的可能性增加[45，190]。但是只有皮肤和软组织感染时这两者之间的联系才最为强烈。在MRSA监视筛查为阳性的患者罹患的呼吸道感染中，只有30%为MRSA所致[44，46]。同样，也应在MRSA地方患病率的背景下对MRSA监视筛查的阴性结果进行解释。在MRSA所致的呼吸道感染的患病率较低的背景下，鼻部筛查阴性会进一步提示肺炎为MRSA所致的可能性不大，此时可以暂不考虑抗MRSA的覆盖[190]。在MRSA患病率较高的背景下，筛查为阴性则提示感染为MRSA所致的概率下降，但是不能排除其可能性[44，46]。在上述背景下，有些研究发现，在患有MRSA所致的下呼吸道感染的重症患者中，MRSA鼻部培养监视筛查阴性者的占比可达75%[46]。我们未检出任何应用MRSA筛查为VAP经验性治疗的选择提供信息的RCT。

推荐依据

为临床疑诊VAP的患者选择经验性治疗是一个很困难的反复权衡的过程，一方面需要早期使用足量的抗生素，另一方面又要限制不必要的覆盖。拖延治疗和未能覆盖患者的致病病原都会导致死亡率增高。相反，覆盖面过大和延长疗程又会增加不良反应、梭状芽胞杆菌感染和抗菌素耐药性的风险[191，192]。通常推荐的协调方案是将早期激进的治疗和早期激进的减量结合起来（参见第XXIII节）[68，84，120，193–197]。

国家和国际的监视数据提示，相当一部分的VAP为MRSA和耐药性革兰氏阴性菌所致。除非有地方或区域的数据证实病原和/或抗菌素耐药性性的形式和上文给出的发生率有显著差异，否则经验性治疗应包括一种对MRSA有活性的药物和至少两种对铜绿假单胞菌等革兰氏阴性微生物有活性的药物。在经验性治疗方案中选择2种抗革兰氏阴性菌药物的理由是增加至少一种药物对患者的致病原有活性的概率。另一方面，如果地方或区域的数据提示MRSA的患病率及革兰氏阴性菌的抗生素耐药率较低，则下列用药方案可能已经足够：一种对铜绿假单胞菌和MSSA有活性的药物，或一种对MSSA有活性的药物联合一种对铜绿假单胞菌或其他革兰氏阴性菌有活性的药物[162]。

患者对某些抗菌素耐药性病原有特殊风险、病原的分布及地方医疗环境中抗生素耐药性的分布也应该能为经验性治疗提供信息[131，133]。不是所有的患者都需要最大的经验性治疗覆盖（有关抗生素的特殊推荐请见表3）。需要考虑的患者特异性的因素包括：既往的培养结果和抗微生物药物的耐药性情况、近期的抗生素暴露、住院时长和疾病的严重程度。表2对抗生素耐药性病原的风险因素进行了介绍。耐药性的具体风险因素的阳性预测值存在变异，而且也不完美；因此，临床医生在选择经验性治疗方案时还应该考虑耐药性病原的地方患病率。如果抗生素耐药病原的地方患病率很高，则没有特殊的耐药病原风险因素的患者也应使用覆盖MRSA和耐药性革兰氏阴性杆菌的药物。相反，如果患者没有特殊的耐药病原风险因素，同时又在抗生素耐药微生物患病率较低的医院接受治疗，则可使用较窄谱的覆盖。

目前尚没有数据精确说明需要何种程度的特异性微生物的感染频率或抗生素的耐药率才能确定经验性治疗方案，以保证覆盖范围。专家组提议，在对疑诊的VAP进行经验性治疗时，如果ICU的金黄色葡萄球菌耐甲氧西林的发生率超过10%-20%，则应该选择一种对MRSA有活性的抗革兰氏阳性菌制剂，而ICU中对一种考虑使用的革兰氏阴性菌经验性用药的耐药率超过10%时，则应该选择两种抗革兰氏阴性菌的制剂。和革兰氏阳性菌相比，为革兰氏阴性菌选择的阈值较低，这是因为VAP时更易存在革兰阴性菌感染；因此更易出现经验性治疗对革兰氏阴性细菌覆盖不足的情况。专家组认识到在VAP时计算革兰氏阴性菌对可选择抗生素的耐药率会非常具有挑战性，这是因为此举需要了解VAP相关微生物的地方患病率及其对所有可选择的抗生素的耐药率。对于无法计算导致VAP的革兰氏阴性菌对每种抗生素的耐药率的医院，则可以计算铜绿假单胞菌的耐药率，虽然这种方法较为保守，但是铜绿假单胞菌是与VAP相关的最常见的革兰氏阴性菌，而且其耐药率会高于其他导致VAP的常见革兰氏阴性菌。

专家组选择上述阈值的意图在于尽可能减少不恰当覆盖的概率，同时也认识到了无需在所有情况下对所有患者不加区别的使用广谱抗生素覆盖，而此举也可能是有害的。通过达到上述阈值，专家组会考虑需要接受治疗的患者人数，以便有利于每个个体。例如，在VAP时，如果金黄色葡萄球菌的平均患病率为25%，甲氧西林耐药率为10%-20%时，说明只有2.5%-5%的VAP为MRSA所致，因此绝大多数患者不会从覆盖MRSA中获益。但是，MRSA患病率的增高会增加从可能覆盖MRSA中获益的患者的比例。我们承认，由于缺乏确定拓宽覆盖面的阈值的数据，因此具体的单位可以根据所在地的数值和喜好调整自己的阈值。我们注意到，其他感染性疾病的指南也提出了确定经验性抗生素选择的相似阈值[198]。我们相信，应该对选择广谱或窄谱的经验性治疗方案的最佳阈值进行进一步的研究，此类研究具有重要的优先权。

根据对各种制剂进行比较的多项临床试验，和其他制剂相比，专家组推荐经验性MRSA覆盖时可使用万古霉素和利奈唑胺。因为万古霉素和利奈唑胺对临床结果的作用相似，因此最终的选择应依靠其他因素，如血细胞计数、肾功能、是否合并处方了5-羟色胺再摄取抑制剂及药物成本。

专家组提议，对于没有抗菌素耐药性病原感染的风险因素，同时又在MRSA和耐药性革兰氏阴性菌患病率较低的ICU接受治疗的患者，使用一种对MSSA和铜绿假单胞菌都具有活性的药物进行治疗已经足够。可供选择的药物有：哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、左氧氟沙星、亚胺培南或美罗培南。专家组提醒临床医生注意，和其他药物相比，MSSA对喹诺酮类药物耐药的情况略微常见。如果已经明确感染为MSSA所致，则专家组提议应选择更窄谱的制剂，此类制剂诱导耐药性的可能性更小，如头孢唑林、苯唑西林或萘夫西林。

对于存在抗生素耐药病原风险因素的患者，同时患者所在的ICU有超过10%的VAP对准备考虑使用的单独用药制剂耐药，则专家组提议应使用两种抗铜绿假单胞菌制剂，而且应为两种不同类别，以便对患者进行经验性治疗。虽然专家组的荟萃分析提示含有一种和两种抗铜绿假单胞菌制剂的方案之间其死亡率、临床应答、不良反应或获得性的耐药率均无差异，但是我们仍然做此推荐。专家组担心，由于绝大多数此类研究专门排除了患有耐药性病原感染和耐药性病原感染风险增加的患者，因此我们审核的这些试验数据可能不适用于所有VAP患者。专家组相信，这些数据最适用于耐药性病原感染风险较低或已经排除了此类病原感染的患者。但是这些数据确实提示，一旦明确了病原，而且易感性已知，则无需再继续使用联合治疗。

该小组没有特别推荐碳青霉烯类作为VAP经验性药剂的选择，尽管我们的荟萃分析表明碳青霉烯类可能与VAP较低的死亡率相关。该小组有所顾虑，因为所有的碳青霉烯类抗生素研究都只评估患者的短期结果。现在的许多研究都把碳青霉烯类与梭状芽胞杆菌和抗生素耐药性微生物的选择联系在一起，含耐药但不耐碳青霉烯类的微生物，包括个别患者和医院两个水平[199-209]。此外，尽管已收集并报道的碳青霉烯耐药性的研究的数量较少（仅7个研究），我们的标准荟萃分析显示，产生耐药性的风险具有升高的趋势（RR，1.40；95% CI，0.95–2.06；P = 0.08），并且，我们的贝叶斯分析显示，使用经验性碳青霉烯类产生耐药性的概率为96%。因此，长期危害有可能超过短期的死亡率效益。值得注意的是，我们的铜绿假单胞菌引起的HAP / VAP治疗小组分析发现，与其他抗生素相比，碳青霉烯类的抗生素耐药性显著增加，并且没有存活效益（参见XVI部分）。最后，许多研究（包括我们的分析）发表之后，碳青霉烯类耐药率已经上升[210-212]，因此，无限制地推荐碳青霉烯类可能不适合许多当代的ICU。我们相信这将会是未来研究的重要领域。

该小组推荐，如果有足够的革兰氏阴性活性替代药剂可用，应避免使用氨基糖苷类，这是由于氨基糖苷类的肺渗透性较差，会增加肾毒性和耳毒性的风险，并且我们的荟萃分析表明，与其他类药物相比，这类药物的临床应答率较差。

尽管没有随机试验评估多粘菌素（粘菌素或多粘菌素B）作为VAP治疗的经验性药物，相对于其他类别药物耐药率高的药物，多粘菌素仍可能是一个合理的经验性治疗方案[184]。一些ICU内，仅对粘菌素敏感的微生物占20%以上的革兰氏阴性VAP [213]。在这些困难条件下工作的ICU内，包括用粘菌素作为经验性治疗方案，可能会增加最初适用的经验性抗生素治疗的频率。然而，关于如何影响肾毒性率、粘菌素耐药性和长期死亡率的数据却非常有限。过度使用多粘菌素可能危及其当前作为革兰氏阴性抗生素最终选择的角色。

最后，该小组大力鼓励临床医生考虑关于个别患者和工作环境的所有相关的可用数据，以便为每个患者定制经验性选择方案。需要考虑的因素包括：临床医师对患者是否真正有肺炎的判断准确性，患者感染耐药病原体的风险因素，患者的药物过敏性和疾病的严重程度，先前的临床培养结果，MRSA筛查结果，革兰氏染色微生物的形状和数量，以及与VAP相关的微生物的地区分布和耐药模式。其中的一些因素可能会合理地促使临床医生纳入MRSA筛查，即便当地耐甲氧西林的发病率 低于 10%-20%（例如，如果患者病情严重，高质量的革兰氏阳性球菌ETA革兰氏染色较深，最近频繁监测鼻腔以筛查MRSA）。相反，一些因素也可以合理地支持忽略MRSA筛查，即便具有较高的抗生素耐药率（例如，如果临床怀疑为肺炎的可能性较低，患者病情不严重并且没有感染耐药病原菌的风险，肺分泌物的高质量革兰氏染色仅显示革兰氏阴性杆菌）。

研究需求

目前迫切需要更多的数据来指导广谱以及窄谱经验性治疗方案的选择。还需要更多关于不同经验性治疗方案对于抗生素耐药率和个人与种群的长期结果（如死亡率和抗生素耐药性）的不同影响的数据。

1. 是否应通过当地的抗生素耐药性数据来指导HAP（非VAP）的经验性抗生素治疗方案的选择？

推荐

1. 我们推荐所有的医院定期生成和宣传当地的抗菌谱，如果有可能，最好是针对当地HAP种群定制的抗菌谱。
2. 我们推荐经验性抗生素治疗方案应依据与HAP相关的病原体的地区分布及抗菌敏感性来制定。

注释：应由研究机构来确定病原体分布和它们的抗菌敏感性已更新的发病率。考虑因素应包括它们的变化率、来源、以及可用于分析的数据量。

证据综述

我们对随机试验和观察性研究进行了系统评价，以确定HAP感染微生物的发病率。排除2000年以前发表的研究，这是因为随着时间的推移，耐药模式和微生物发病率已发生变化。我们选用了可提供相关数据的24项研究[11，89，92，139，155，179，214–231]。参与这些研究的患者主要来自北美、欧洲和亚洲，还有一小部分来自南美。一项荟萃分析确定了以下潜在耐药性病原体的发病率：非葡萄糖发酵型革兰氏阴性杆菌菌株（19% [95% CI，15%-24%]，其中假单胞菌占13% [95 % CI，10%-17%]，不动杆菌属占4% [95% CI，2%-6%]）；肠道革兰氏阴性杆菌（菌株的16% [95%CI，13%-20%]）；金黄色葡萄球菌（菌株的16% [95% CI，12%-21%）]；MRSA（菌株的10% [95% CI 6%-14%]）和MSSA（菌株的6%）。各研究间特定病原体菌株的比例存在相当大的差异，但差异与研究年份和地理位置无关，不动杆菌可能是个例外。从1994年至1999年间发表的研究到2006年至2012年间发表的研究，不动杆菌的发病率升高，并且成为亚洲地区更为常见的HAP原因，相比于欧洲和美国。其中一项研究由于观察次数无法确定而未被纳入荟萃分析[139]；然而，排除该研究并没有太大影响，这是因为其研究结果与荟萃分析一致。

系统评价具有一定的局限性，将其结果运用于临床实践前应考虑其局限性。关于是否纳入免疫抑制患者或未确认病原体感染的患者，各研究间存在显著的差异；仅纳入微生物结果阳性的患者可能会使数据偏向于反映最严重的患者，这是因为症状越严重的患者越有可能微生物阳性，并且越有可能感染耐药性微生物[27，232，233]。分析单位（即患者或菌株）也会存在差异。由于大多数研究未报告特异性抗生素敏感性，其结果反映的是潜在的抗生素耐药性微生物，而不是实际的抗生素耐药率。

不同国家、地区、医院、同一医院内不同ICU间，以及不同标本来源（即肺与其他标本）间，抗菌菌群和耐药模式可能存在很大的差异[32，131，132]。这可通过一个观察性研究来说明，该研究纳入一个大型学术医疗中心的405例连续接受治疗、手术或外伤ICU的患者，随访3个月。不同ICU内金黄色葡萄球菌、肠球菌、不动杆菌、肠杆菌、克雷伯氏菌、以及假单胞菌的抗生素易感性存在显著差异[132]。然而，另一项研究发现，ICU内获得性感染发现的耐药率反映了整个医院抗菌谱测得的耐药率，尽管MRSA的发病率有可能被低估[133]。

推荐依据

为权衡提供早期适当的抗生素覆盖和避免可能导致抗生素耐药性等不良后果的过度治疗这两个竞争性目标，治疗方法通常包括优先为最需要抗生素治疗的患者（如存在抗菌性病原体风险因素的患者和处于抗菌性病原体流行环境的患者）提供广谱抗菌治疗[131，133]。

确认处于抗菌性病原体流行环境的患者，需要确定当地发病率和耐药模式。理想情况下，如果有可能，应采用各医疗单位的本地数据来确定与HAP相关的病原体分布和抗生素耐药模式，这是因为不同国家、地区、医院、ICU以及标本来源间，抗菌菌群和耐药模式存在很大差异。该指导小组一致认为，利用当地的抗菌谱来指导抗生素选择是启动早期适当的抗生素治疗同时又避免不必要治疗 的首选方法。

XII. 哪些抗生素被推荐作为临床可疑HAP（非VAP）的经验性治疗？

推荐（参见表4特定抗生素的推荐）

1. 对于接受HAP经验性治疗的患者，我们推荐使用具有抗金黄色葡萄球菌活性的抗生素（推荐级别强，证据质量低）。（参见下面关于MRSA与MSSA的经验性治疗的推荐。）
2. 对于正在接受经验性治疗，并且存在MRSA感染风险（例如，近90天内静脉注射抗生素，在超过20%的金黄色葡萄球菌菌株为耐甲氧西林菌株的医院里住院，或未知MRSA发病率）或处于高死亡风险的HAP患者，我们推荐采用具有抗MRSA活性的抗生素（推荐级别弱，证据质量低）。（死亡的危险因素包括由于HAP和败血性休克引起的对于供氧的需求）。
3. 对于需要经验性治疗MRAS的HAP患者，我们推荐使用万古霉素或利奈唑胺，而非其他的抗生素（推荐级别强，证据质量低）。

iii.    对于正在接受经验性治疗并且不存在感染MRAS风险以及高死亡率风险的患者，我们推荐使用具有抗MSSA活性的抗生素。如果已明确采用经验性治疗MSSA（而非MRSA），我们推荐采取的治疗方案包括：哌拉西林-他唑巴坦，头孢吡肟，左氧氟沙星，亚胺培南，或美罗培南。对于已确认MSSA的治疗，首选苯唑西林、萘夫西林或头孢唑啉，但如果使用了以上任意一种药剂，则没必要采取HAP的经验性治疗（推荐级别弱，证据质量低）。

2. 对于正在接受经验性治疗的HAP患者，我们推荐使用具有抗铜绿假单胞菌及其他革兰阴性杆菌活性的抗生素（推荐级别强，证据质量低）。
3. 对于正在接受经验性治疗并且感染假单胞菌或者其他革兰氏阴性菌的风险升高（即在近90天内静脉注射抗生素；亦见注释）或具有高死亡风险的HAP患者，我们推荐使用具有抗铜绿假单胞菌活性的两种不同种类的抗生素（推荐级别弱，证据质量低）。（死亡的危险因素包括由于HAP和败血性休克引起的对供氧的需求）。对于其他所有正在接受经验性治疗的HAP患者，则可以使用具有抗铜绿假单胞菌活性的单一抗生素。
4. 对于正在接受经验性治疗的HAP患者，我们推荐不要使用氨基糖苷类抗生素作为唯一的抗假单胞菌剂（推荐级别强，证据质量低）。

价值取向：这些推荐是平衡提供早期适当的抗生素治疗和避免过度治疗可能导致的药物不良反应、梭状芽胞杆菌感染、抗生素耐药性以及成本增加的折中方案。

注释：用于判断是否为目标MRSA或MSSA的20%阈值，被用于平衡有效的初始抗生素治疗的必要性和过度使用抗生素的风险；实施这些推荐时，个别单位可以选择修改这个阈值。如果患者患有易于增加革兰氏阴性菌感染风险的结构性肺病（即支气管扩张或囊性纤维化），推荐使用两种抗假单胞菌剂。含有大量的并且占支配地位的革兰阴性杆菌的呼吸道标本的高质量革兰氏染色，进一步支持革兰氏阴性肺炎的诊断，包括发酵型和非葡萄糖发酵型微生物。

证据综述

对于HAP患者是否应接受金黄色葡萄球菌的经验治疗，上述我们23项研究（见第XI节）的荟萃分析发现，MRSA和MSSA分别与10%和6%的HAP病例相关。根据165名HAP患者的观察性研究，不充分的金黄色葡萄球菌初始治疗可能增加死亡率。研究发现，不充分的抗菌治疗可增加的总死亡率（75%比22%；RR，10.41；95%CI，2.01-53.95）并增加因肺炎而导致的死亡率（50%比15.1%；RR，4.92；95% CI，1.31- 18.49）[11]。这项研究是间接证明了未能充分靶向金黄色葡萄球菌可增加死亡率，因为研究发现只有三分之一的病例中存在致病病原体，而在存在致病病原体的病例中，低于10%是由于金黄色葡萄球菌导致。

对于确定要靶向MRSA而选择抗生素时，指南专家组发现，与不同的治疗方案相比，具体到HAP患者治疗方案的证据有限。因此专家组决定，告知其判定的最适当的证据是对上述VAP描述的各种方案进行比较，结果发现万古霉素与利奈唑胺相比，临床结果没有差异（见第XV节）。

对于HAP患者是否应接受铜绿假单胞菌和革兰氏阴性杆菌的经验治疗，上述23项研究的荟萃分析发现，铜绿假单胞菌与13%HAP的病例相关，而其他革兰氏阴性杆菌与22%的病例相关。根据上述165名HAP患者的观察研究，不充分的铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌的初始治疗可能增加死亡率。[11]然而，这项研究间接证明，未能充分靶向铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌可增加死亡率，因为研究发现只有三分之一的病例存在致病病原体；在存在致病病原体的病例中，低于50%是由于铜绿假单胞菌或其他革兰氏阴性杆菌导致。

对于是否在HAP患者中使用单一抗生素或2联抗生素靶向铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌，我们发现在HAP患者中解决该问题的证据有限。

对于首选的抗生素治疗方案，我们的系统审查发现了10项随机试验，这些试验对成人人群中使用经验抗生素治疗的方案进行了对比，其中至少有三分之二的患者患有HAP而不是VAP [153，155，177，179，183，214，229，234-236]。四项试验比较了碳青霉烯类抗生素和哌拉西林-他唑巴坦 [179，183，229，235]，5项试验比较了头孢菌素和各种替代抗生素[177，214，237-239]，以及2项试验比较了新的抗生素（televancin或替加环素）和替代抗生素[153，155]。我们的4项碳青霉烯类抗菌药与哌拉西林-他唑巴坦比较试验的荟萃分析显示死亡率没有差异（碳青霉烯类的RR，0.94； 95%CI，66-1.34）。剩下的6项试验无法汇总；然而，所有的试验均发现，没有具体的抗微生物疗法与比较方案相比表现出更好的结局，出一项试验外，该试验具有重要的局限性并且在其中其差异可能没有临床显著性[177]。

考虑到氨基糖苷类治疗在VAP患者中具有不良影响的关系，专家组担心在HAP中可能发生类似的影响。在试验中使用的一些抗菌治疗方案包括氨基糖甙类抗生素。虽然副作用没有与其他方案进行比较，但是接受氨基糖苷治疗方案的HAP患者中的肾功能衰竭和眩晕/耳鸣的发生率分别为3%和2%[229，235]。

虽然头孢吡普在美国不可用，但是头孢吡普是一种对常见的HAP病原体（包括MRSA，肠杆菌属，和铜绿假单胞菌）具有体外活性的新的头孢菌素。在一项781名医院获得性肺炎患者（包括571名HAP患者）的研究中，头孢吡普与头孢他啶和利奈唑胺的联合治疗相比对HAP（但不是VAP）同样具有相似的临床治愈率和微生物根除率。疑似或确诊为假单胞菌感染的患者接受辅助抗假单胞菌治疗[156]。

该指南专家组对以下证据的信心很低：（1）各种病原体的估计患病率，因为该估计值是基于一项包括偏倚风险研究的荟萃分析得出的；（2）对非机械通气患者抗生素治疗不足的估计，这些患者伴有因铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌导致的HAP，因为该研究是一项观察性研究，受到人群间接性的限制（关注人群为因铜绿假单胞菌和革兰氏阴性杆菌导致的HAP患者，但研究人群是由于多种病原体导致的HAP患者）[11]；（3）不同经验性治疗方案的估计效应（包括单一治疗VS联合治疗），因为他们是根据偏倚风险的随机化试验以及非常严重的间接性（间接性反映了这些试验在HAP患者中并在使用不同研究方案和不同治疗方案的不同设定中进行）的荟萃分析做出的；（4）氨基糖苷类抗生素的估计不良作用，因为他们没有与对照组进行比较（即随机试验中的病例系列[229，235]）；（5）评估了不充分抗生素治疗对因金黄色葡萄球菌导致的HAP患者的影响的研究，因为该研究是一项观察性研究，受到人群的间接性的限制（关注人群为因金黄色葡萄球菌导致HAP的患者，但人群研究是因多种病原体导致HAP的患者 [11]）；和（6）比较万古霉素与利奈唑胺得到的估计值，因为这些估计值通过随机化试验的荟萃分析进行确定，这些试验受到便宜风险和间接性的限制（见第XV节）。间接性是指包括VAP患者的荟萃分析，而关注人群为HAP患者。

推荐依据

证据表明，16%的HAP病例（95%CI，12%-21%）由金黄色葡萄球菌引起。该指南专家组认为该频率已足以推荐所有经验性方案包括抗金黄色葡萄球菌活性的抗生素，特别是鉴于不充分的金黄色葡萄球菌治疗可能会增加死亡率的证据。换言之，专家组判断潜在降低死亡率的获益超过了额外的副作用，负担和包括抗金黄色葡萄球菌活性的抗生素的成本。尽管证据的质量非常低，但仍然推荐级别强，因为专家组判断该推荐的优势较劣势对于患者来说更为重要，因此，详细了解病情的患者将要接收额外的抗生素。

该指南专家组一致认为，因MRSA导致的10%的HAP病例（95%CI 6%-14%）不足以判定在所有HAP患者中使用靶向MRSA的抗生素。专家组考虑的因素包括以下内容：HAP患者病情的严重程度往往小于VAP患者，因此，最初不恰当的抗生素治疗的负面后果可能比在VAP患者中的严重程度要轻[92，219，222]；培养数据往往没有从HAP患者中获得，因为很难获得足够的痰样本，因此，临床医师很可能继续在整个治疗过程中使用初始的广谱抗生素治疗方案，因为没有支持降阶梯治疗的培养数据；并且降阶梯治疗的缺乏增加了获得性抗生素耐药性的可能性。

反而，专家组认为对增加MRSA感染可能性或死亡高风险的HAP患者应保留MRSA的经验范围。我们的分析显示在前90天中的静脉抗生素治疗是MRSA医院获得性肺炎的危险因素。可能增加MRSA肺炎可能性的其他因素包括经由鼻或呼吸道的培养物或非培养筛选测定的事先已知MRSA定植[45，190]以及葡萄球菌的簇中显示大量且革兰氏阳性球菌占优的高质量革兰氏染色法[187，240]。在一个超过20%的金黄色葡萄球菌菌株是耐甲氧西林的或不知MRSA的患病率单位中住院，会增加先验的MRSA风险（与已知MRSA罕见的医院相比）。决定是否靶向MRSA或MSSA的20%阈值由专家组任意选择，以试图平衡对过度抗生素使用风险的有效初始抗生素治疗的需求。按照因非要导致的呼吸支持需求以及具有的败血性休克，死亡率的高风险由指南专家组定义。

该指南专家组更喜欢将万古霉素或利奈唑胺用于经验治疗将包括靶向MRSA药物的患者。这是基于这些药物的广泛临床经验以及这些药物在VAP患者中的作用得到的。因为万古霉素和利奈唑胺对临床结果的影响是相似的，最后的选择取决于许多因素，如血细胞计数，血清素再吸收抑制剂的合并处方，肾功能和成本。

无MRSA感染或临床结果较差风险因素的HAP患者会接受包含一种MSSA靶向抗生素的经验治疗。值得注意的是，一些被纳入HAP经验疗法的药物因其对铜绿假单胞菌和革兰氏阴性菌的活性也适用于MSSA的经验范畴。这些药物包括哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、左氧氟沙星、亚胺培南和美罗培南。包含这些药物其中一种的经验性抗生素疗法不需要额外的MSSA靶向药物。如果确认只感染了MSSA，那么苯唑西林、萘夫西林和头孢唑啉都是适用于治疗MSSA的窄谱静脉注射抗生素。

有证据表明大约35%的HAP病例都是由革兰氏阴性菌导致。专家组认为，患病率如此之高再加上不充分治疗会使死亡率增加的可能性提示所有经验疗法均靶向铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性菌。换句话说，专家组认为，潜在的减少死亡率这一益处比靶向铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性菌的不良反应、疾病负担和花费更为重要。尽管证据质量较低，但这个推荐仍然有力，因为专家组认为，相对于负面意见，正面推荐对患者更加重要。因此，大多数详细了解病情的患者会希望用对铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性菌有活性的抗生素来治疗。

至于经验疗法是应该包括一种还是两种针对铜绿假单胞菌的抗生素，指南专家组将来自VAP患者的间接证据纳入了考虑。与对VAP做出的决定类似，因为大多数研究纳入了耐药致病菌风险增高的患者，专家组担心的是这个证据在所有HAP患者中的应用。专家组认为数据要最适用于耐药致病菌风险低或无耐药致病菌风险的患者。专家组推断，有革兰氏阴性菌（包括假单胞菌）感染可能性增加或死亡风险增加的因素的HAP患者应接受针对铜绿假单胞菌的2类不同抗生素治疗，而没有这些因素的患者应该只接受这其中一种抗生素的治疗。专家组一致认为这种方法达成了尽早提供适当的抗生素范围以改善临床结果（比如死亡率）的同时避免可能导致抗生素耐药性的多余治疗的竞争目标与费用增加之间的恰当平衡。

可能增加革兰氏阴性菌（包括假单胞菌）感染几率的因素是高质量革兰氏染色剂[240]，来源于含有大量主要革兰氏阴性菌并且伴随有假单胞菌感染（例如支气管扩张和囊性纤维化）的结构性肺病的呼吸机标本。死亡率的风险因素包括由肺炎和脓毒性休克导致的对通气支持的需求。

与2005年的ATS/IDSAHAP/VAP 指南相比，这种方法很可能会减少在初始经验治疗中被推荐使用2种对铜绿假单胞菌有活性的抗生素的HAP患者人数[1]。专家组一致认为这种改变是可以授权的，特别是鉴于抗生素诱导的艰难梭菌患病率的不断增加，与抗生素耐药性相关的公共健康和新抗生素的缺乏。证据表明在HAP病例中非葡萄糖发酵的革兰氏阴性菌（如假单胞菌和不动杆菌）和肠道革兰氏阴性菌分别占19%（95% CI，15%–24%）和16%（95% CI，13%–20%）。这意味着即使在抗生素耐药性发生率高（如非葡萄糖发酵革兰氏阴性菌20%，肠道革兰氏阴性菌10%）的医院，耐抗生素革兰氏阴性菌导致的HAP发生率也大约只有5%。因此，革兰氏阴性菌单一疗法将有望满足95%的HAP患者。当然，在被考虑用于单一疗法的药物耐药性发生率高的医院，应该考虑使用2种抗铜绿假单胞菌药物。

由于缺乏任何该疗法优于另一种疗法的证据，专家组选择不推荐特定的针对铜绿假单胞菌和革兰氏阴性菌的抗生素类型。只有氨基甙类抗生素例外。结合来自临床结果较差的VAP患者的非直接证据以及不断增加的不良反应，专家组选择在大多数情况下不推荐氨基甙类抗生素，因为其肺部渗透力较差，而且在不能改善HAP患者结局的情况下还具有肾毒性和耳毒性。

与迟发性HAP患者相比，早发性HAP患者（可变地定义为发生在入院4-7天内的肺炎）MDR肺炎的几率较低[228]。虽然这样，许多早发性HAP患者仍然感染了MDR致病菌[228，241]，这可能是因为许多患者都有耐药致病菌感染风险，例如先前接受过静脉抗生素治疗。因此，专家组对早发性HAP患者没有推荐不同的抗生素疗法，而更偏向于阐述独立于HAP发作时机的让患者风险增加的具体风险因素。

鉴于上述的研究结果[156]，尽管在美国无法使用，头孢吡普在可以使用的地方也是HAP单一疗法的一种选择。

抗生素治疗的药代动力学/药效动力学优化

XIII. 抗生素剂量应取决于HAP/VAP患者的药代动力学（PK）/药效动力学（PD）数据还是生产厂家的药品说明书？

推荐

1. 对HAP/VAP患者来说，我们推荐由PK/PD数据来决定抗生素剂量，而不是由厂家药品说明书决定（推荐级别弱，证据质量低）。

重要性和优先权：此推荐意见对通过优化治疗改善临床结果给予了高度重视；对疾病负担和花费重视度较低。

注释：PK/PD优化剂量也就是指对抗生素血液浓度、延长且连续的输注以及某些抗生素根据体重定剂量的应用。

证据综述

我们的系统性综述确定了测定PK/PD优化剂量（例如，有治疗药物监测或延长的连续静脉输注指导的剂量）对临床结果影响的3个随机临床试验[242-244]和4个观察性研究[245-248]。一项对3个研究（1个随机临床试验[244]和2个观察性研究[246，248]）的荟萃分析证实PK/PD优化剂量减少了死亡率（12% 对24%； RR，0.49； 95% CI，0.34–0.72）和ICU停留时间（平均差，-2.48天；95% CI，-3.09 — -1.87天）。一项对5个研究（2个随机临床试验[242，243]和3个观察性研究[246-248]）的荟萃分析结果显示PK/PD优化剂量改善了临床治愈率（81% 对 64%； RR，1.40； 95% CI，1.16–1.69）。在除了HAP/VAP之外的感染治疗中同样发现了PK/PD优化的这些益处[249]。

与改善临床结果有关的PK/PD目标在其他观察性研究中已有报道。总的来说，喹诺酮和氨基甙类抗生素报道的PK/PD目标相当一致，而β内酰胺报道的PK/PD则很多变。

指南专家组对HAP/VAP患者死亡率的预估影响、ICU停留时间和临床治愈率信心较低，因为荟萃分析中纳入的大多数研究都是因其过度的影响而具有偏见风险的观察性研究[248]。在死亡率和ICU停留时间的荟萃分析中，研究有利于741例患者中的638例（86%），而在临床治愈率的荟萃分析中，研究有利于908例患者中的638例（70%）。另外，对一些具体抗生素类别或一些优化PK/PD的特定方法来说只有间接证据，因此荟萃分析的研究中纳入了几种抗生素类别（例如延长或连续的输注[242-244，246，247]和血清浓度监测[245，248]）。

最后，临床治愈率的荟萃分析因其不一致性也具有局限性。

推荐依据

指南专家组对PK/PD优化剂量的潜在优点（降低死亡率，减少ICU停留时间，提高临床治愈率）和其潜在的缺点（更具有负担，花费更大，在需要高剂量的患者中因其增强间隙可能更具毒性）进行仔细权衡。此外，专家组也将临床治愈率增加可能导致抗生素疗程更短及随之而来的抗生素毒性较少和耐药性较少的可能性纳入考虑。基于这些信息，专家组决定HAP/VAP患者应该采用其抗生素疗法的PK/PD优化剂量，而不是简单遵循厂家药品说明书上的剂量信息。专家组一致认为对患者来说潜在的益处远比方法中伴随的不变和花费重要得多，而且认为他们对PK/PD优化剂量预估效果的信心不足不能充分证明另一种方法的合理性。

采用PK/PD优化剂量而不遵照厂家药品说明书信息论据可靠。许多抗生素的分布会被危重患者中普遍存在的病理生理学变化严重改变，从而导致药代动力学改变[250]。因为通常ICU对应的是易感病原体较少，所以达到希望的PK/PD目标所需的标准抗生素剂量在危重患者中很可能减少，这就部分解释了HAP/VAP患者中观察到的次优临床结果[251，252]。

PK/PD优化剂量与传统剂量相比可能负担更大、花费更多。例如，对HAP/VAP患者给药最准确的方法需要测定抗生素的血液浓度，然后将结果合并入剂量软件包中[253]。花费和负担包含教育、血液取样、进行药物鉴定以及软件的获取和更新。其他干预措施可能比管理抗生素血液浓度的负担要小、花费要少，例如β内酰胺的常规延长输液或氨基甙类抗生素根据体重确定剂量，但仍然比传统剂量负担繁重，因为临床工作人员必须要经过培训和教育。

现在还没有已发表的描述哌拉西林-他唑巴坦或多粘菌素（粘菌素或多粘菌素B）PK/PD的研究，因此这些药物没有被纳入这次的推荐中。然而，基于有限的证据和类似药物类型的推断，表3中提供了这些药物的最优剂量（见X小节）。

最近，卫生保健和质量管理局（AHRQ）发表了一篇关于PK/PD用于HAP患者的报道，其结论认为证据不支持PK/PD的常规使用[254]。这与我们指南中的推荐相反。我们认为AHRQ报道与我们的推荐意见间结论不同的原因如下：（1）我们采用了截然不同的研究问题，也就是我们将研究问题统一为一个单一的PICO问题，而不是AHRQ报道中分开考虑的3个问题；（2）鉴于与AHRQ报道的不同，我们就能采用荟萃分析方法分析这些研究的联合效应，这就为解释已确定的研究的相对效果提供了进一步的信心；（3）ATS/IDSA指南也评估了对最适药物暴露量相关的患者临床结果进行分析的非干预性研究；在AHRQ报道中并没有对这些研究进行评价。

吸入性抗生素治疗的作用

XIV. 革兰氏阴性菌导致的VAP患者应该接受吸入性和系统性抗生素联合治疗，还是单独的系统性抗生素治疗？

推荐

1. 对只易感于氨基甙类抗生素或多粘菌素（粘菌素或多粘菌素B）的革兰氏阴性菌导致的VAP患者来说，我们推荐吸入性和系统性抗生素都采用，而不是只采用系统性抗生素治疗（推荐级别弱，证据质量低）。

重要性和优先权：此推荐意见对获得临床治愈率和存活率给予了高度重视，对负担和花费的重视度较低。

注释：无论感染的微生物是不是MDR，认为辅助吸入性抗生素治疗是对单一静脉输注无效的患者最后的治疗是合理的。

证据综述

我们的系统性综述确定了9篇吸入性抗生素作为因革兰氏阴性菌导致的VAP患者辅助治疗的研究。5篇研究是随机临床试验，4篇是观察性研究[125，255-262]。这9项研究中总共采用了3种不同的吸入性抗生素——妥布霉素，庆大霉素和粘菌素。大多数研究极少描述用来投递吸入性抗生素的设备和方法的信息。研究中分离出来的主要微生物为MDR克雷伯氏肺炎菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。

我们的荟萃分析结果发现系统性抗生素治疗中增加吸入性抗生素治疗能改善临床治愈率（例如，呼吸感染的体征和症状好转）（RR，1.29； 95% CI，1.13–1.47），但对死亡率（RR，0.84； 95% CI，0.63–1.12）和肾毒性（RR，1.11； 95% CI，0.78–1.57）却没有明确的效果。无其他由吸入性抗生素导致的有害影响。当只汇集评估粘菌素的临床研究时，临床治愈率也同样得到改善（RR，1.28； 95% CI，1.11–1.47）。

一些研究报道了几种结果。有一项临床试验发现，吸入性抗生素降低了对额外静脉抗生素需求的频率[125]。有两项研究探索了接受辅助吸入性抗生素治疗的患者抗生素耐药性增加的情况，但并未发现[125，256]。有两项研究报告了吸入性粘菌素减少机械通气持续的时间[260，261]。未对辅助吸入性抗生素治疗对ICU停留时间和住院时间的影响进行评估。

专家组对辅助吸入性抗生素预估疗效的信心不足，因为用来进行预估的大量证据都是受不精确性限制的观察性研究数据（例如，大多数研究都是小样本量的，其中最大型的研究纳入了208例患者）。

推荐依据

指南专家组在无已证实的对死亡率、不良反应和抗生素耐药性的影响的背景下，权衡了对革兰氏阴性菌导致的VAP患者进行辅助吸入性抗生素治疗的优点（治愈率增加）和缺点（负担和花费增加）。专家组一致认为患者潜在的获益远比不便和花费更为重要。然而，专家组承认对辅助吸入性抗生素治疗的预估疗效信心不足，而且意识到有许多重要的未知问题（例如，最适剂量、最佳投递方法、最可能受益的群体）。因为这些原因，专家组选择对最可能受益的患者推荐辅助吸入性抗生素治疗：具体地是，因只对某些抗生素类敏感的细菌导致的VAP患者，这些患者单独静脉途径治疗的疗效证据最有限（例如，氨基甙类抗生素和粘菌素）。然而，专家组也认为，无论感染的微生物是不是MDR，将辅助吸入性抗生素治疗作为对单一静脉输注无效的患者最后的治疗都是合理的。

辅助吸入性抗生素治疗的论据部分根据对抗生素对脓性分泌物内细菌的疗效要求抗生素浓度大于最低抑菌浓度（MIC）的10-25倍的观察得出；这些水平是单独的静脉治疗无法达到的，因此，增加吸入性抗生素治疗是有益的[263]。众所周知发现了静脉治疗期间分泌物和肺上皮层液体中抗生素浓度低[264-266]。然而，其他抗生素也会出现此情况，而其与临床结果的关系还未可知。一些对高剂量静脉粘菌素的研究结果显示其血清浓度大约等于不动杆菌和假单胞菌的最低抑菌浓度[267，268]，肺部和呼吸道的浓度更低，因此，是未达治疗剂量的。持续使用低剂量水平抗生素会导致筛选出耐药微生物。

研究需求

对吸入性抗生素治疗的最佳投递和最适剂量信息的需求越来越迫切。此外，需要进行关于评估在粘性脓性分泌物情况下能确保疗效的抗生素浓度的临床试验。系统性抗生素治疗的持续时间和抗生素耐药性是进一步研究中的重要终点。如果未来有研究表明辅助吸入性治疗减少了系统性抗生素治疗的持续时间并减少了耐药性的出现，那么这将对治疗决定产生相当大的影响。

病原体特异性治疗

1. 治疗MRSAHAP/VAP应采用什么抗生素？

推荐

1. 我们推荐用万古霉素或利奈唑胺治疗MRSAHAP/VAP，而不采用其他的抗生素或抗生素组合（推荐级别强，证据质量中等）。

注释：万古霉素或利奈唑胺之间的选择可取决于患者的特定因素，例如血细胞计数、血清素再吸收抑制剂的并发处方、肾功能以及花费。

证据综述

我们的系统性综述确定了7篇阐述筛选治疗MRSA导致的HAP/VAP的抗生素的随机临床试验[153，269-274]。其中4项临床试验比较了利奈唑胺和万古霉素的效果[271-274]。剩下3项研究比较了特拉万星[153]，奎奴普丁联合达福普丁[269]，或万古霉素联合利福平[270]与单独使用万古霉素的效果。

对利奈唑胺用于MRSA肺炎中替代万古霉素进行了最广泛的研究[271-274]。4项临床试验的荟萃分析发现当采用意向治疗策略（RR，0.91； 95% CI，0.71–1.16）或改良的意向治疗策略（RR，0.82； 95%CI，0.37–1.80）分析时死亡率没有差异。我们也发现当采用意向治疗策略分析时临床治愈率没有差异；然而，当采用改良的意向治疗策略（RR，1.18； 95% CI，1.00–1.40）分析时发现接受利奈唑胺治疗的患者的临床治愈率有改善。改良的意向治疗分析的使用存在争议，因为其涉及到遵循随机化原则排除患者[275]。利奈唑胺和万古霉素似乎在肾毒性、血小板减少、严重不良反应或因一项不良反应中止治疗的需求方面无明显差异。

其他临床试验均未证实备选的抗生素或方案明显优于单用万古霉素。比较替拉凡星和万古霉素的研究组合了在革兰氏阳性医院性肺炎患者中进行的2项较小的临床试验。尽管在一项研究中替拉凡星的全因死亡率有增加趋势（21.5%对16.6%；平均差，4.9%；95% CI，−.7%至10.6%）[153]，但是在1503例患者的组合人群中，临床治愈率、死亡率或不良效应未见差异。这主要发生在肌酸酐清除率低于30 mL/分钟的患者中，促使FDA顾问专家组推荐限制替拉凡星用于肌酸酐清除率高于该阈值的患者[276]。替拉凡星组的血清肌酸酐升高更为常见（16% vs 10%）[153]。

一项未设盲试验在298例革兰氏阳性医院性肺炎患者中比较了奎奴普丁联合达福普汀和万古霉素，结果发现两个治疗组的临床反应率相似。同样情况也出现在51例MRSA肺炎患者亚组中[269]。另一项未设盲试验在83例MRSA医院性肺炎患者中比较了万古霉素加利福平与单用万古霉素[270]。结果发现万古霉素加利福平增加了14天临床治愈率和降低了60天死亡率，但是对28天死亡率没有影响。值得注意的是，利福平治疗患者中34.1%出现了抗生素耐药[270]。尽管本项试验没有报告显著的不良效应，但是其他研究报道利福平与肝毒性、急性肾衰竭和溶血性贫血相关[277]。

两项随机临床试验评价了替考拉宁对万古霉素或利奈唑胺用于革兰氏阳性感染[151，152]。但是，两项研究评估了多个部位感染，少量肺炎患者并且少量证实MRSA肺炎的患者。因此，需要更多证据来确定替考拉宁在HAP/VAP患者中的临床作用。

总体来看，证据表明MRSA引起HAP/VAp治疗可用的抗生素之间未见重要的区别，有2个例外：万古霉素加利福平可以改善短期临床治愈率，代价是更多的利福平耐药和可能发生的其他副作用，以及替拉凡星在肌酸酐清除率低于30 mL/分钟的情况下可能有害。偏倚风险降低了我们对这些评估效应准确性的信心，这包括缺乏设盲、无效的随机化（即基线差异）、漏失数据、不能遵照意向治疗分析和允许“被申办方……揭盲之前进行所有修订”拒绝结果的方案[274，278]。人群间接性也降低了信心，因为我们感兴趣的人群是MRSA引起HAP/VAP的患者，但是许多试验招募了各种革兰氏阳性菌引起的HAP/VAP患者或者医疗相关的非HAP/VAP肺炎患者。专家组决定整体的信心证据适中，由于严重的偏倚风险而选择降级，但是不是间接性。

已经关注了称为“MIC漂移”的可能现象，指的是在一些机构的MRSA分离株中万古霉素MICs增加趋势的报告[279，280]。这还不是普遍现象，不同国家的监测研究还没有证实总的增加；总体而言，具有中度万古霉素MICs的MRSA分离株仍然不常见[281–285]。此外，尽管如果分离株为中度MICs时治疗MRSA肺炎有关注的理论原因，但是有证据表明在这些患者中结果不是太糟[286–288]。如用确定为所选抗生素抵抗为中度的其他任何微生物，尽管进行适当的抗生素给药和持续时间，但是缺乏临床改善应提示考虑更换抗生素疗法。

推荐依据

证据表明万古霉素和利奈唑胺基本相同，备选药物或方案均未明显优于万古霉素或利奈唑胺；另外，备选方案可能更有害。鉴于这些考虑事项，指南专家组非常有信心，采用万古霉素或利奈唑胺治疗MRSA引起HAP/VAP患者的获益-风险比高于备选方案的比。

采用绝对风险差异未鉴别到万古霉素和利奈唑胺之间肾毒性风险的差异，与利奈唑胺相比，与万古霉素相关的肾毒性RR增加。约一半随机化研究缺乏双盲，可能导致有关肾毒性的确定偏倚，这可能有利于利奈唑胺。应该注意的是，研究之间使用了肾毒性的各种定义，且依据严重不良事件或者2种抗生素之间治疗停止的需要，未见差异。不过，根据观察性证据，万古霉素对利奈唑胺的选择可能取决于血细胞计数、同时的清素再摄取抑制剂处方药、肾功能和费用。尽管专家组没有系统性综述相关的证据，但是专家组认同先前达成共识的推荐，在治疗肺炎的患者中万古霉素水平达到15–20 mg/L[289]。

XVI. 应该使用哪种抗生素治疗由铜绿假单胞菌引起的HAP/VAP患者?

推荐

1. 对于铜绿假单胞菌引起HAP/VAP患者，我们推荐选择有确定性（非经验性）疗法是基于抗菌药敏感性试验（推荐级别强，证据质量低）。
2. 对于铜绿假单胞菌引起HAP/VAP患者，我们推荐取消氨基糖甙类单一治疗（推荐级别强，证据质量低）。

注释：常规的抗菌药敏感性试验应包括评价在广泛耐药微生物高度流行的情况下铜绿假单胞菌分离株对多粘菌素类的敏感性（粘菌素或多粘菌素B）。

证据综述

我们进行系统性综述，未发现在铜绿假单胞菌引起HAP/VAP患者中比较抗生素方案的RCTs。因此，专家组考虑了2种证据体：在任何病原体引起HAP/VAP患者中比较抗生素方案的随机临床试验的证据，和铜绿假单胞菌引起HAP/VAP患者的亚组分析证据。

有关在任何病原体引起HAP/VAP患者中比较抗生素方案的研究，系统性综述了41项随机临床试验，发现具体的抗菌方案降低死亡率和治疗失败未超过其他任何方案[290]，以及33项随机临床试验发现具体的抗菌方案对各种临床结果的改善未超过其他任何方案[155–183，229，291–293]。专家组对于将这些评估效应应用于临床问题中的信心是低的，因为它们来自风险偏倚（即许多试验未设盲）和间接性（即问题是针对铜绿假单胞菌引起HAP/VAP患者的，但是采用任何病原体引起HAP/VAP患者进行了研究）限制的随机临床试验。

铜绿假单胞菌引起HAP/VAP患者中抗生素耐药性的流行率是高的。对314例铜绿假单胞菌引起VAP患者进行的一项观察性研究确定，敏感、MDR和广泛耐药铜绿假单胞菌分别占铜绿假单胞菌分离株的54%、32%和14%[294]。对91例铜绿假单胞菌引起VAP患者进行的另一项观察性中，发现敏感、MDR和广泛耐药铜绿假单胞菌分别占铜绿假单胞菌分离株的34%、20%和46%[295]。抗生素耐药性与ICU住院时间增加相关，但是与死亡率或HAP/VAP复发无关；但是，缺乏统计功效是发表证据的常见问题[294]。HAP/VAP引起的死亡率与疾病严重度密切相关高于抗生素耐药性[296]。

有关铜绿假单胞菌引起HAP/VAP患者进行亚组分析的研究，通过分开考虑每类抗生素可能更好地理解证据。审查36项RCTs，证实仅可能对碳青霉素类抗生素进行本分析，由于对于氟喹诺酮类或β-内酰胺类来说，特定的抗生素类别缺乏比较研究或者缺乏铜绿假单胞菌亚组的特定数据。

多利培南：检出了3项随机临床试验，在铜绿假单胞菌患者亚组中比较了多利培南和其他抗生素方案[157，158，179]。与亚胺培南[157，158]或哌拉西林-他唑巴坦[179]比较。我们汇总了亚组分析，依据死亡率（28%对21%；RR，1.07；95% CI，49–2.35）和治疗失败率（45%对63%；RR，0.76；95% CI，40–1.42），发现多利培南和其他方案之间未见显著性差异。专家组对这些评估效应的信心非常低，因为它们来自风险偏倚（即许多试验未设盲）、不一致性（即异质性的I2检验超过25%）和不精密度（即少数事件和宽CIs）限制的随机临床试验。此外，由于该药物在铜绿假单胞菌引起VAP患者中与死亡风险增加相关，所以近期FDA修订了多利培南标签[297]。

亚胺培南：我们检出了20项随机临床试验发表的系统性综述，在铜绿假单胞菌患者亚组中比较了亚胺培南和备用抗生素[298]。接受亚胺培南患者的临床治愈率（45%对75%；RR，0.60；95% CI，48–.75）和微生物治愈率（48%对53%；RR，0.91；95% CI，73–1.13）低于接受备用抗生素的患者。接受亚胺培南患者中，抗生素耐药性由15%增加为39%；在接受备用抗生素的患者中，抗生素耐药性由2.5%增加为22%。专家组对这些评估效应的信心是低的，因为它们来自风险偏倚（许多试验未设盲）和不严密（少数事件）的随机临床试验。

其他碳青霉烯类：我们检出了12项随机临床试验发表的系统性综述，在铜绿假单胞菌患者中比较了碳青霉烯（单用或与氨基葡糖甙合用）和备用抗生素[299]。多数试验比较了碳青霉烯与氟喹诺酮或β-内酰胺。我们的荟萃分析发现，碳青霉烯治疗患者的治疗成功率较低（6项随机临床试验：OR，0.42；95% CI，22–.82）[159，161，169，183，300，301]，根治率较低（7项随机临床试验：OR，0.50；95% CI，24–.89）[159，161，169，173，183，299，300]和抗生素耐药率较高（4项随机临床试验：OR，5.17；95% CI，1.96–13.65）[173，291，293，301]。当碳青霉烯是美罗培南时，存在根治率较低的例外（3项随机临床试验：OR，1.10；95% CI，39–3.14）[159，161，300]。专家组对这些评估效应的信心非常低，因为它们来自风险偏倚（许多试验未设盲）、不一致性（异质性的I²检验低）和不严密（少数事件）的随机临床试验。厄他培南对于铜绿假单胞菌没有活性或者有限，因此不推荐用于治疗该微生物引起的肺炎。

氨基糖苷类：我们系统性综述未发现比较氨基糖苷类单药治疗与其他抗菌方案治疗HAP/VAP的近期临床试验，因此，没有与这些治疗在铜绿假单胞菌引起HAP/VAP患者中的疗效相关的数据。

推荐依据

证据综合未发现到明显优于其他的一种抗单假胞菌抗生素，优于较高的获益或较小的危害。因此，专家组对于铜绿假单胞菌引起确诊HAP/VAP患者没有推荐首选的抗生素方案。上述结果中的一些表明亚胺培南的结果劣于其他方案（即治愈率较低）；但是，专家组对这些结果的信心如此低，以至于不愿意推荐不使用该药物。

专家组认识到，高达三分之二的铜绿假单胞菌HAP/VAP患者存在抗生素耐药，且抗生素耐药性的发生率差别很大。这种差别是专家组认为应根据抗菌药物敏感性试验选择抗生素的一个主要原因。这种方法的好处在于保证患者接受针对病原体活性的抗生素治疗，缺点是试验相关的花费、负担和延迟。推荐级别强，但证据质量低，因为专家组一致认为避免无效治疗的重要性（即无益但潜在危害）远远超过抗生素敏感性试验所需的花费、负担和时间。

唯一例外的是，专家组不推荐氨基糖甙类作为针对铜绿假单胞菌HAP/VAP的特定抗生素类别。专家组选择不推荐氨基糖苷类单药治疗有两个原因。首先，氨基糖甙类对肺的穿透性差；因此，必需较高的血清峰浓度以达到肺泡内微生物学活性浓度，但是这会增加肾毒性、耳毒性的风险[266，302，303]。研究发现，尽管假单胞菌肺部感染的患者的血清氨基糖苷类浓度达到治疗水平，但并未从支气管分泌物中检测到抗假单胞活性[304]。第二，尚无研究评估氨基糖苷类单药治疗HAP/VAP的疗效。

个别情况下，常规药敏试验未检测到铜绿假单胞菌敏感的抗生素。可选择静脉用多粘菌素（粘菌素或多粘菌素B）[305–310]治疗泛耐药铜绿假单胞菌[184]。因此，专家组认为在泛耐药生物流行率很高的情况下应常规评估假单胞菌分离株对多粘菌素敏感性。

研究需求

目前缺乏纳入由铜绿假单胞菌引起的HAP/VAP患者并比较抗生素方案的试验。另外，纳入任何病原体引起的HAP/VAP患者试验中的亚组分析局限性在于亚组的样本量小。目前亟需多中心试验纳入铜绿假单胞菌HAP/VAP患者，并评估各种抗生素方案的优点和缺点。这些试验应测量死亡率、治疗失败、副作用和抗生素耐药性等结果，而且应该控制疾病的严重程度、菌血症、器官衰竭、氨基糖苷类使用等变量。

XVII 由铜绿假单胞菌引起的HAP/VAP患者应接受单药治疗还是联合治疗?

推荐

1. 对于未合并脓毒性休克或高死亡风险的铜绿假单胞菌HAP/VAP患者以及抗生素敏感性测试结果已知的患者，我们推荐采用一种敏感抗生素治疗，而不是联合治疗（推荐级别强，证据质量低）。
2. 对于处于脓毒性休克状态或存在高死亡风险的铜绿假单胞菌HAP/VAP患者，若已知抗生素敏感性测试结果，我们推荐分离病原体敏感的两种抗生素联合治疗，而不是单药治疗（推荐级别弱，证据质量低）。
3. 对于铜绿假单胞菌HAP/VAP患者，我们不推荐氨基糖苷类单药治疗（推荐级别强，证据质量低）。

注释：多元回归分析中，高死亡风险定义为死亡风险超过 25%；低死亡风险定义为死亡风险低于 15%。对于感染性休克已缓解的患者，获悉抗生素敏感性后，不推荐继续联合治疗。

证据综述

我们的系统评价分析了1项已发表的系统回顾[290]和7项随机试验[159，161，162，170，171，181，311]，比较单药和联合用药治疗任何病原体所致HAP/VAP。发表的这项系统回顾包括41项随机试验（7015例患者）[290]。铜绿假单胞菌HAP/VAP病例占13.8%。我们对试验的荟萃分析报告，死亡率决定联合用药并不优于单药治疗（RR 0.94；95% CI 0.76–1.16）；同样，荟萃分析报告，治疗失败率决定联合用药并不比单药治疗降低治疗失败率。在7项随机试验中，5项试验发现患者接受联合用药和单药治疗产生相似的临床结果（根据这项研究），包括死亡率、临床治疗成功、微生物治疗成功、住在ICU时间和住院时间[159，161，162，170，171，181，311]。然而，2项试验证实接受碳青霉烯单药治疗的患者结局优于接受联合治疗的患者[159，161]。这些试验的结果不同可能是因为联合了广谱碳青霉烯，另外，联合氨基糖苷类治疗增加了肾毒性。

综上所述，系统回顾和大多数随机试验提供的疗效信息非常相似，单药治疗和联合治疗在死亡率、治疗失败、住在ICU时间和住院时间、机械通气时间、耐药性获得等方面没有差异。专家组并无信心将这些估计应用于解决临床问题，因为存在偏倚的风险（许多试验未采用盲法），另外，这些试验纳入了任何病原体所致HAP/VAP的患者。后者纳入了模棱两可的人群，在这些试验中只有6%-23%的人群患铜绿假单胞菌HAP/VAP，但临床问题是关于铜绿假单胞菌HAP/VAP患者。专家组意识到其他局限性在于，大部分的研究是在十多年前进行，抗菌剂通常不是唯一的独立变量，治疗时间也不同。但是，认为这些因素并未严重到足以进一步降低证据的质量。

两项观察性研究提供了更直接的证据（即专门评估铜绿假单胞菌HAP /VAP患者的研究）[312，313]。第一项为一项多中心观察研究，包括183例铜绿假单胞菌引起的VAP [312]。不适当的经验性抗菌素治疗与死亡率增加有关（调整风险比[HR] 1.85；95%CI 1.07-3.10），而初始联合治疗减少了不当的治疗的可能性。但是，一旦排除了接受不适当的经验性治疗的患者，那么明确接受单药治疗和联合治疗的患者的死亡率相似（23.1% vs 33.2%；调整HR 0.90；95%CI 0.50 – 1.63）。第二项是一项单中心观察性研究，连续纳入了100名铜绿假单胞菌肺炎患者[313]，发现28天全因死亡率降低与菌血症时无脓毒性休克（OR 0.07；95% CI 0.01-0.49）和恰当的联合治疗（OR 0.05；95% CI 0.01-0.34）相关。

观察性研究表明，在初始经验性治疗中联合治疗是有益的；然而，一旦获悉抗生素药物敏感性，那么单药治疗和联合治疗的结果没有差异。尽管如此，部分铜绿假单胞菌肺炎并发感染性休克患者仍可能得益于联合治疗[313，314]。因为这些结果基于观察性研究，所以专家组对这些效果也无信心。

脓毒性休克：专家组通过观察不仅是铜绿假单胞菌引起的HAP/VAP且合并脓毒性休克的患者找到了额外的证据表明脓毒性休克患者可能得益于联合治疗。这些研究的结果不一致。64项随机和准随机试验（7586位细菌培养阳性的感染性休克患者）的荟萃分析比较了β内酰胺类单药疗法与β-内酰胺类联合氨基糖苷类治疗住院脓毒症患者，证实无论试验组包括同一β内酰胺类药物（RR 1.01；95% CI 0.75-1.35）还是不同β-内酰胺类（RR 0.85；95%CI0.71-1.01），死亡率都没有区别[315]。相比之下，倾向匹配分析（2446例患者）发现，早期联合治疗与脓毒性休克死亡率降低相关[314]。

研究结果差异的一个可能的原因是，这些研究不需要特定的标准来定义感染性休克患者。联合治疗的获益可能因为研究包含了并不危重的患者而被稀释。随机试验和观察性研究的荟萃分析证实，抗生素联合用药仅降低合并严重脓毒症或脓毒性休克、高死亡风险的患者的死亡率（在肺炎所致脓毒症患者（占研究人群的36%）中，31% vs 41%；HR 0.71；95% CI 0.57-0.89），却可能对低风险患者有害[316]。

指南专家组对这些源于任何原因所致脓毒症和脓毒性休克研究的结果用于准确估计单药和联合用药治疗铜绿假单胞菌HAP/VAP引起的脓毒症或脓毒性休克患者的效果信心不足，因为大部分的证据基于观察性研究，结果不一致也不直接（问题是关于铜绿假单胞菌肺炎引起的感染性休克患者，但证据是来源于任何原因所致脓毒性休克患者）。与上方法一致的是，专家组没有因研究的时间或抗生素治疗持续时间差异而进一步降低证据的质量[317]。

菌血症：根据一项纳入了709例铜绿假单胞菌菌血症的患者的观察性研究，大约20%的铜绿假单胞菌菌血症患者进展为脓毒性休克，并且出现感染性休克的患者的死亡风险增加（OR 6.6；95% CI，4.0–10.0）[318]。考虑到休克和菌血症之间的密切关系，专家组也通过观察不仅是铜绿假单胞菌引起的菌血症的患者找到了额外的证据，表明菌血症患者可能得益于联合治疗。

2004年一项最初的荟萃分析单药和联合用药治疗假单胞菌菌血症，证明接受联合抗菌治疗的患者死亡率低于单药治疗的患者（OR 0.50；95% CI 0.32-0.79）[319]。然而，最近的研究并没有证实这一发现。3项荟萃分析，包括最近比较明确的单药治疗和联合用药治疗铜绿假单胞菌菌血症患者的研究，发现全因死亡率没有差异[320–322]。最大的一项研究为一项观察性研究的析因分析，比较593例单一的铜绿假单胞菌菌血症患者接受单药和联合用药治疗。分析证实，与单药治疗相比，联合治疗与30天死亡风险下降无关（调整HR 1.34；95% CI 0.73-2.47）[323]。对于最初的荟萃分析和随后的研究存在结果差异的一个可能的解释为，在最初的荟萃分析中许多研究包含了接受氨基糖苷类单药治疗的患者。

对这些单药和联合用药治疗铜绿假单胞菌菌血症患者的研究结果用于估计铜绿假单胞菌HAP/VAP引起的脓毒症或脓毒性休克患者的效果信心很低，原因是大部分的证据是根据观察性的不一致的结果，且研究人群是间接的（问题是关于铜绿假单胞菌肺炎引起的重症脓毒性休克和菌血症患者，但证据是来源于病情的严重程度不明和任何来源的绿假单胞菌菌血症患者）。

推荐依据

综合证据发现，作为确定性治疗方案（即当获知抗生素敏感性结果后进行的治疗），单药治疗和联合治疗在疗效方面没有显著差异（例如：死亡率、治疗失败、加ICU和住院天数、机械通气时间、获得性耐药等方面），无论研究结果是来自观察性研究（该类研究中纳入的患者患有因铜绿假单胞菌感染引起的医院获得性肺炎HAP/呼吸机相关性肺VAP），或是来自随机试验的荟萃分析（该类研究中纳入的患者由各类致病菌引起的HAP/VAP）。专家小组强烈认为，在缺乏任何明显获益的情况下，额外增加抗生素的使用导致可能的成本和潜在的副作用的增加是没有必要的。因此，尽管证据质量低，推荐级别仍然为推荐级别强。

然而，有一个重要的特例。专家小组认为如果因铜绿假单胞菌感染的HAP/VAP患者有感染性休克或极高的死亡风险时，联合治疗是一种非常好的确定性治疗方案。该结论基于联合治疗与肺炎并发感染性休克患者的死亡率降低有关这一证据。专家小组认为降低死亡率的潜在获益与额外增加的治疗成本、带来的不方便性以及因使用额外的抗生素带来的可能副作用相比，更加重要。对于患者而言，该推荐的潜在优势似乎要比潜在缺点更重要。

专家组反对使用氨基糖苷类单药治疗作为确定治疗方案的原因有两个。第一，氨基糖苷类抗生素穿透肺的能力较差；因此，在肺泡中为了获得抑制微生物活性的浓度，必须要保证较高的血药峰浓度，那么，这样有可能会增加肾毒性和耳毒性的风险[266，302，303]。不论铜绿假单胞菌肺部感染患者血清中的治疗用氨基糖苷抗生素浓度水平如何，有研究发现在支气管分泌物中没有检测到抗假单胞菌活性[304]。第二，仍然缺乏评价氨基糖苷类抗生素单药治疗HAP和VAP患者的疗效的研究。鉴于缺乏经验治疗证据，该推荐是基于委员会的集体临床经验而制定的。

研究需求

联合治疗在感染性休克患者中的潜在获益基于对各种原因导致感染性休克的众多研究。这些研究结果需要通过对铜绿假单胞菌肺炎感染性休克患者进行随机试验来证实。这类试验的结果应该包括死亡率、治疗失败、ICU和住院天数、副作用，抗生素耐药性的进展情况。

XVIII 哪类抗生素应当用于由产ESBL的革兰阴性杆菌引起的HAP/VAP的患者的治疗？

推荐

1. 对于由产ESBL的革兰阴性杆菌引起的HAP/VAP患者， 我们推荐在确定治疗方案（非经验性的）之前，治疗方案的选择应当建立在微生物药敏试验的结果以及患者具体因素的基础上（推荐级别强，证据质量低）。

注释：在选择抗菌剂的时候就应该考虑病人的具体因素，包括过敏反应和能会带来副作用的风险增加的并发症等。

证据综述

关于由产ESBL的革兰阴性杆菌引起的HAP/VAP患者使用抗生素治疗的比较数据非常有限。没有专门纳入由产ESBL的革兰阴性杆菌引起的HAP/VAP患者进行的随机试验或观察性研究；而且纳入因各种致病菌导致的HAP/VAP患者进行的亚组分析试验中含有的由产ESBL的革兰阴性杆菌引起的HAP/VAP患者例数较少[291，324–326]。

目前，仅有的证据却是使用三代头孢菌素治疗产ESBL致病菌失败的一些病例系列[327，328]。由于缺乏任何随机试验或临床观察研究数据， 指导专家组在这些病例系列基础上并结合集体临床经验形成最后推荐，然而，该推荐目前支持的证据不足且支持的研究证据质量较低。

推荐依据

我们集成的证据不能确定一种比其他更好的治疗产ESBL的革兰阴性杆菌引起的HAP/VAP患者的抗生素制剂。因此，对于已经明确患有产ESBL的革兰阴性杆菌引起的HAP/VAP的患者，该专家小组并没有为该类患者推荐一种首选的抗生素治疗方案。该专家小组了解碳青霉烯类有时被认为是治疗这种感染的首选药物，但是病例系列研究中却描述了第三代头孢菌素治疗失败的经验。最近的一项研究表明，碳青霉烯类抗生素能治疗该类感染，但是也表明使用β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂可能能获益[329]，同时，另一项研究显示，如果MICs最小抑菌浓度在敏感范围内，那么头孢吡肟或哌拉西林/他唑巴坦可能可以用于治疗ESBL感染[330].。然而，专家小组对于这些数据持有较低的信心，以致于不愿用这些数据作为推荐碳青霉烯类；或不推荐头孢菌素或β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂的基础。

该专家组认为通过抗菌药物敏感性试验可以为抗生素的选择提供最好的信息。然而，专家组认识到，这样的测试往往为临床医生提供了几个选择，因此，专家组们认为病人的具体因素，如过敏和并发症也应当考虑。尽管缺乏证据并且研究质量较低，但是该推荐的权威性及意义都十分重大，因为专家组认为，确定一个有效治疗的重要性远远大于成本、负担和进行药敏试验的时间。注意， 临床和实验室标准研究机构不再推荐具体的ESBL检测；因此，这个推荐也适用于当ESBL表型受到怀疑时。

研究需求

目前迫切需要比较各种抗生素治疗产ESBL的革兰阴性杆菌引起的肺炎的研究。恰当的临床结果应当包括死亡率、治疗失败率、ICU和住院时间、获得性的抗生素耐药性以及副作用。

XIX. 应当使用哪种抗生素治疗由不动杆菌感染引起的HAP/ VAP患者？

1. 对于由不动杆菌感染引起的医院获得性肺炎HAP/呼吸机相关性肺VAP患者，我们推荐可以用一种碳青霉烯类或者氨苄西林/舒巴坦药物进行治疗，前提是如果分离出来后容易对这些药物敏感（推荐级别弱，证据质量低）。
2. 对于由仅对多粘菌素类敏感的不动杆菌感染引起的医院获得性肺炎HAP/呼吸机相关性肺VAP的患者， 我们推荐静脉注射多粘菌素（多粘菌素E或多粘菌素B）（推荐级别强，证据质量低），同时，我们推荐辅助性吸入多粘菌素E（推荐级别弱，证据质量低）。
3. 对于由仅对多粘菌素E敏感的不动杆菌感染引起的医院获得性肺炎HAP/呼吸机相关性肺VAP的患者，我们推荐不要使用利福平进行辅助治疗（推荐级别弱，证据质量中等）。
4. 对于由不动杆菌感染引起的医院获得性肺炎HAP/呼吸机相关性肺VAP患者，我们不推荐使用替加环素（推荐级别强，证据质量低）。

价值和喜好： 这些推荐对于避免因使用利福平和多粘菌素进行联合治疗时出现潜在的不良反应具有相对较高的价值，虽然联合治疗可以提高微生物根除率，但是微生物清除率与提高临床结果并不相关。

注释：在确定治疗方案前，如果要选择一个合适的抗生素（非经验性选择）进行治疗，则需要进行药敏试验。

证据综述

我们的系统性评价确定了6项随机实验[155，259，331–334]以及6项临床观察实验[256，257，261，335–337]， 这些实验评估了具体抗生素对由不动杆菌感染引起HAP或VAP的危重病患者临床疗效的影响。研究发现: 当标准剂量的氨苄西林-舒巴坦与亚胺培南相比、或者与静脉注射多粘菌素E [332]， 或者与大剂量氨苄西林舒巴坦[333]相比较时，或者当亚胺培南与静脉注射多粘菌素E相比[337]时，在死亡率、重症室ICU住院时间，或临床反应之间没有显著性差异[335]。相反，一项试验发现，与亚胺培南相比，替加环素会降低临床治愈率[155]，同时，一项观察研究发现以替加环素为基础的治疗与以多粘菌素E为基础的治疗相比，其死亡率更高，而后则出现较多的中毒性肾损害[336]。然而，专家小组对于从这些研究得出的能准确反应治疗不动杆菌感染的HAP/VAP患者效果的预估表示怀疑。因为，这些效果预估来自观察性研究和随机试验，而这些实验都存在偏差风险（也就是说，有一些研究不是盲法研究的）和人群间接性的问题（也就是说，研究的问题是关于不动杆菌感染的HAP/VAP患者，但是实际研究中纳入的HAP/VAP患者是由各种革兰氏阴性杆菌引起的）。使用多黏菌素B治疗HAP/VAP患者人证据正在增多，但是也因是低质量的证据而受到限制[305–308，338]。

辅助治疗也进行了相应的研究。两项观察性研究[257，261]表明雾化吸入多粘菌素加静脉注射多粘菌素的联合用药与静脉注射多粘菌素单药治疗相比，更能提高临床效果， 然而在死亡率方面没有显著性差异。相比之下，在两项随机实验中，发现在静脉注射多粘菌素中加入利福平并没有提高临床疗效，例如死亡率没有得到改变（然而在微生物清除率方面有所改善）[331，334]。在一项随机实验中，将雾化吸入的多粘菌素加入到静脉注射抗生素中，而非多粘菌素E中，发现不会改变死亡率情况[259]。然而，专家组对大部分的疗效预估持怀疑态度，其原因与以上描述的原因一致；然而，对于添加利福平后的疗效预估，专家组持有中等的信心，因为这些数据来自于2项具有偏倚风险的随机实验。

推荐依据

证据表明碳青霉烯类抗生素（包括亚胺培南），氨苄西林/舒巴坦，和多粘菌素E在治疗不动杆菌引起的感染方面具有相等的效果，经抗生素药敏试验发不动杆菌对以上抗生素敏感。指导专家组认为碳青霉烯类和氨苄西林/舒巴坦优先其他的抗生素，因为它的副作用更少， 然而有些仅对多粘菌素E敏感的不动杆菌，可能只能用多粘菌素E进行治疗了，尽管多粘菌素E治疗具有引起中毒性肾损害的风险。尽管目前的证据质量较低，但是专家小组仍推荐级别强用多粘菌素E治疗那些仅对多粘菌素E敏感的不动杆菌引起的感染，因为对于这类患者， 没有其他可选择的治疗方案，所以多粘菌素治疗可挽救生命。

专家小组对于使用辅助治疗方案进行了详细的讨论。辅助雾化吸入多粘菌素E可以提高临床疗效而不增加伤害；专家小组认为额外获益超过了因药物使用带来的额外负担和成本，因此，专家组选择推荐辅助雾化吸入多粘菌素E进行治疗。相比之下，利福平辅助治疗没有改善临床效果，因此，由于辅助使用利福平还会带来额外的负担、成本和风险，这显然超过了可能的获益，所以没有被推荐。

最后，综合证据发现，与其他的几种治疗方案相比，目前，替加环素的标签剂量会恶化临床效果。专家小组推荐级别强不使用替加环素（尽管证据仍然不充足且质量低下），其目的是要强调避免潜在有害治疗的重要性，特别是当治疗方案存在可选择性时。

研究需求

目前迫切需要比较各种抗生素治疗不动杆菌引起的肺炎的研究。 恰当的临床结果应当包括死亡率、治疗失败率、ICUICU和住院时间、获得性的抗生素耐药性以及副作用。

1. 应当使用哪种抗生素治疗由碳青霉烯类抗生素耐药的致病菌引起的HAP/ VAP患者？

推荐

1. 对于由碳青霉烯类抗生素耐药的致病菌引起的医院获得性肺炎HAP/呼吸机相关性肺VAP的患者，如果仅对多粘菌素类敏感，我们推荐静脉注射多粘菌素（多粘菌素E、多粘菌素B）（（推荐级别强，证据质量中等）， 同时，我们推荐辅助吸入多粘菌素E进行治疗（推荐级别弱，证据质量低）。

价值和喜好：这些推荐对于实现临床治疗和提高生存率具有相对较高的价值，但是在负担和成本上的价值较小。

注释：与吸入多粘菌素B相比，吸入多粘菌素E可能有潜在的药代动力学优势，并且基于对照研究的临床证据显示：吸入多粘菌素E可能与改善临床结果有关。然而，吸入多粘菌素B的临床证据大部分是来自于趣闻研究和非对照研究；因此，我们不推荐使用吸入多粘菌素B进行治疗。在多粘菌素E与无菌水混合后，应立即给予吸入治疗。该推荐是由FDA制定，因为曾经有一份报告是关于囊性纤维化患者用预混合的多粘菌素E制剂进行治疗后死亡[3]。与静脉注射多粘菌素E相比，静脉注射多粘菌素B可能具有潜在的药代动力学优势， 但是关于治疗HAP/VAP患者的临床数据仍然不足。

证据综述

通过系统性综述，我们检出了与临床问题相关的5项观察性研究[256，257，261，339，340]和 4 项随机试验[259，331，332，334]。在大部分研究中，鲍曼不动杆菌是唯一一种微生物或优势菌种，静脉注射粘菌素单药治疗为对照治疗。

经静脉给药时，所研究的大部分抗生素的疗效相似。在一项患者被随机分配接受氨苄西林舒巴坦或粘菌素静脉给药的试验中，并未发现死亡率或临床应答相关差异[332]。在一项比较静脉注射粘菌素和舒巴坦联合给药与静脉注射粘菌素单药治疗的观察性研究中，并未发现临床应答或微生物学反应相关差异[340]。在两项比较利福平与静脉注射粘菌素联合给药与静脉注射粘菌素单药治疗的随机试验中，并未发现死亡率、临床应答或住院时间相关差异[331，334]。

相比之下，粘菌素吸入给药比粘菌素静脉给药似乎获益更多。三项观察性研究[256，257，261]和一项随机试验[259]对粘菌素吸入给药与静脉给药联合治疗的效果进行了评价。这 4 项研究的荟萃分析表明，相较于静脉注射粘菌素单药治疗，粘菌素吸入给药与静脉给药联合治疗的临床治愈率（RR，1.29；95% CI，1.11–1.51）和死亡率（RR，0.75；95% CI，0.52–1.09）均有所改善。值得注意的是，由于两研究治疗组间的碳青霉烯耐药性感染分布不均，且近 50% 的患者可能出现过碳青霉烯过敏性感染，因此在删除其中一项认为存在高风险偏倚的研究后，重复进行荟萃分析[257]。重复荟萃分析发现，粘菌素吸入给药与静脉给药联合治疗的临床痊愈率（RR，1.28；95% CI，1.07–1.55）仍优于静脉注射粘菌素单药治疗。粘菌素吸入给药与肾毒性、支气管痉挛或神经毒性无关，但各项研究并未针对此结果进行系统性评估。其中一项研究对粘菌素吸入给药时出现耐药菌株的风险进行描述，但并未发现此类病例[256]。

肾毒性是粘菌素静脉给药时最常见的副作用。在三项研究中，粘菌素相关肾毒性的发生率为 19% – 33%[256，261，332]。治疗危重患者时，不可避免地会造成此种程度的肾功能损害。事实上，荟萃回归分析表明，接受粘菌素治疗的VAP患者中的肾毒性发生率与接受传统制剂治疗的VAP患者并无差异[184]。 粘菌素吸入给药并未增加肾损害或出现粘菌素耐药性感染的风险。仅对自主呼吸患者中出现的对粘菌素吸入给药具有耐药性的不动杆菌进行了描述，这可能是因为自主呼吸患者的呼吸道药物浓度明显低于依赖人工呼吸的患者[341]。与给药频率及粘菌素静脉给药或多粘菌素B的每日总剂量，以及是否应当给予负荷剂量相关的推荐正在不断改进，且目前已超出指南范围，但表 3（参考第 X 部分）给出了推荐。这些问题应在重症药师的协助下进行解决。就剂量和给药方式是否需要标准化而言，粘菌素吸入给药的使用也存在类似的问题。多粘菌素B用于治疗HAP/VAP 的证据不断增加，但也受到了证据质量低的限制[305–308，338]。

研究小组对多数抗生素治疗之间并无差异充满信心，因为这一结果源自采用间接介入的随机试验（即粘菌素剂量的变化较大）。相反，研究小组对粘菌素吸入给药与静脉给药联合治疗相较于静脉注射粘菌素单药治疗的估计疗效缺乏信心，因为这些疗效源自采用间接介入的观察性研究及存在偏倚（未设盲）和不严密（死亡率结果的置信区间较宽）风险的随机试验。

推荐依据

对于碳青霉烯耐药性病原体引起的HAP/VAP 而言，粘菌素静脉给药或多粘菌素B是一种标准疗法，因为此类病原体通常仅对多粘菌素抗生素具有体外敏感性。通过系统性综述，我们并未发现疗效优于粘菌素静脉给药的其他抗生素治疗；研究小组判定，多粘菌素静脉给药应为首选疗法，直到随着临床经验的不断丰富，出现另一种获益更多或危害更小的抗菌疗法。

专家组同意，在碳青霉烯耐药性病原体引起的大部分HAP/VAP 患者中，粘菌素吸入给药与静脉给药或多粘菌素B联合治疗的获益大于风险。专家组认为的获益包括临床治愈率和死亡率改善，而风险包括潜在危险（即肾毒性、粘菌素耐药性的形成，以及其他严重程度较轻的副作用）及负担和费用增加。

治疗时间

XXI.VAP患者应接受 7 天抗生素治疗还是 8 – 15 天抗生素治疗？

推荐

1. 我们推荐，VAP患者的抗菌治疗期为 7 天，而非更长的持续时间（推荐级别强，证据质量中等）。

注释：抗生素治疗的持续时间的长短取决于临床、放射学和实验室参数的改善率。

证据综述

通过系统审查，我们发现了 2 项已发表的随机试验[342，343]和 1 项观察性研究[344] 对短程抗生素疗法与长程抗生素疗法用于治疗VAP进行了比较。

我们的系统审查[342]包括 6 项随机试验[120，158，345–348]，其中纳入了 508 例HAP/VAP 患者，并且对抗生素的固定疗程进行了比较。几乎所有的受试者均患有 VAP，而非HAP。相较于长程抗生素疗法（即10 – 15 天），短程抗生素疗法（即7 – 8 天）增加了 28 天无抗生素期（平均差值，4.02 天；95% CI，2.26–5.78 天），并减少了MDR病原体引起的复发性 VAP（42.1% vs 62.3%；OR，0.44；95% CI，0.21–0.95）。就死亡率、复发性肺炎、治疗失败、住院时间或依赖人工呼吸的持续时间而言，两种疗法并未差异。在非葡萄糖发酵革兰氏阴性杆菌（包括假单胞菌和不动杆菌）引起的VAP患者亚组中（33% 的患者），短程抗生素治疗与复发性感染相关（OR，2.18；95% CI，1.14–4.16），但并无其他差异。

类似的其他系统性综述[343]包括4 项随机试验[345，346，348]，其中纳入了 883 例VAP患者，并对短程抗生素治疗（即7 – 8 天）与长程抗生素治疗（即10 – 15 天）进行了比较。短程治疗增加了无抗生素期，但在死亡率、复发性肺炎、无需呼吸机天数、依赖人工呼吸的持续时间，或 IUC 入住时间方面并无差异。

通过已发表的系统性综述所纳入的试验，以及这些试验的作者所提供的数据，我们进行了荟萃分析。此外，我们发现，就死亡率、临床治愈率和复发性肺炎而言，短程抗生素治疗（即7 – 8 天）与长程抗生素治疗（即10 – 15 天）之间并无差异。值得注意的是，我们对非葡萄糖发酵革兰氏阴性杆菌引起的VAP特定亚群进行分析，且并未观察到肺炎复发（OR，1.42；95% CI，0.66–3.04，P = 0.37）或死亡率（OR，0.94；95% CI，0.56–1.59；P = 0.83）相关差异。

观察性研究纳入了非葡萄糖发酵革兰氏阴性杆菌引起的VAP患者，其中包括 27 例接受抗生素 3 – 8 天治疗的患者和 127 例接受≥ 9 天治疗的患者。接受短程抗生素治疗的患者中的死亡率或复发率与接受长程治疗的患者之间并无差异[344]。

总体而言，证据表明，短程抗生素治疗可减少抗生素暴露量和MDR微生物引起的复发性肺炎。其他临床结果，例如死亡率，似乎并不受抗生素疗程长短的影响，短程治疗除外，一些既往研究表明短程治疗与非葡萄糖发酵革兰氏阴性杆菌引起的初始VAP的复发相关，但我们最近进行的荟萃分析并未对此进行证明。专家组对这些结果具有中等信心，因为考虑到这些结果来自存在偏倚风险的随机试验的荟萃分析。偏倚风险是因为很多试验为未设盲设计且在 30 天内进行复发检测，其中试验的短程组多次出现复发情况，这可能使有利于长程抗生素治疗的研究结果产生偏倚。此外，还存在间接性；问题是针对所有VAP患者的，但规模最大的一项试验排除了早期VAP患者。

推荐依据

短程抗生素治疗的理想结果为，该治疗方案可减少抗生素暴露量和抗生素耐药性，同时不会增加复发性疾病或死亡率。抗生素的暴露量减少肯定会降低费用和减少副作用。短程抗生素治疗的不理想结果为，需要抗生素治疗的患者间或停用该类药物，从而导致复发性 VAP。证明表明，此类情况并不常见，因此专家组对短程抗生素治疗的获益大于风险具有高度信心，并推荐VAP患者使用 7 天抗生素治疗，而非 8 – 15 天。

鉴于之前的证明表明非葡萄糖发酵革兰氏阴性杆菌引起的VAP患者接受短程抗生素治疗时的复发率可能增加，专家组对是否应针对此类患者提供单独的推荐进行了考虑。专家组认为，纵然复发率有较小增加，死亡率和临床痊愈率似乎并未受到影响，因此无需提供不同的推荐；此外，复发率相关证据来自亚组分析，且存在重要限制。这些限制包括：由于存在进行复发评价的差异时间段，可能出现有利于短程治疗的偏倚；由于培养中的持续性定植微生物，VAP 的第二次发作很可能会被误认为复发；很多研究将肺部和其他器官部位的多重感染（例如，泌尿道感染）报告为复发；根据影像研究，已知肺部浸润的影像学变化滞后于临床缓解，从而导致对新发或复发性肺炎的错误鉴别；并且进行了多项亚组分析，从而提出了多种假设检验的可能性。

XXII. 对于HAP（非 VAP），抗生素治疗的最佳持续时间是多久？

推荐

1. 对于HAP患者，我们推荐进行 7 天抗菌治疗（推荐级别强，证据质量很低）。

注释：抗生素治疗的持续时间的长短取决于临床、放射学和实验室参数的改善率。

证据综述

专家小组并未发现能够为比较短程与长程抗生素疗法用于治疗HAP提供有用数据的研究；但已针对VAP进行治疗持续时间相关研究。相较于长程抗生素疗法（即10 – 15 天），短程抗生素疗法（即7 – 8 天）增加了 28 天无抗生素期（平均差值，4.02 天；95% CI，2.26–5.78 天），并减少了MDR病原体引起的复发性 VAP（42.1% vs 62.3%；OR，0.44；95% CI，0.21–0.95）。就死亡率、复发性肺炎、治疗失败、住院时间或依赖人工呼吸的持续时间而言，两种疗法并无差异。在非葡萄糖发酵革兰氏阴性杆菌（包括假单胞菌和不动杆菌）引起的VAP患者亚组中（33% 的患者），短程抗生素治疗与复发相关（41.8% vs 24.7%；OR，2.18；95% CI，1.14–4.16），但并未发现死亡率相关差异或其他临床差异[342，345–347]。由于复发时间的定义所造成的偏倚，在某种程度上可能会导致复发风险增加。根据比较短程与长程抗生素治疗的大部分近期证明，并未发现两者之间的死亡率、复发性肺炎、治疗失败、住院时间或依赖人工呼吸的时间存在差异（参考第 XXI 节）。

推荐依据

目前并无研究在HAP 患者中对短程与长程抗生素治疗进行比较，因此专家小组利用了VAP患者中的证据，以便作出判定。证明表明，≤ 7 天的抗生素治疗不会减少抗生素治疗的获益；但短程治疗肯定会减少抗生素相关副作用、艰难梭菌结肠炎、抗生素耐药性的形成和费用。鉴于短程治疗具有潜在效益同时不具有已知危害，专家组认为经验性抗生素治疗应维持≤ 7 天。此推荐级别强表明，专家组认为，若无获益相关证据，规避具有潜在危险且费用较高的治疗是非常重要的。

专家组同意，在痰培养结果呈阴性且出现临床改善的患者中，基于经验将抗菌治疗减少至单一广谱抗生素是一种合理的做法，但其抗菌谱必须符合当地的HAP 抗菌谱，或者若不适用，则必须包括革兰氏阴性肠道杆菌和 MSSA。若患者未进行痰培养检查，则痰培养的可靠度会有所下降（例如，在获得样本或质量较差的样本前进行抗生素治疗）且存在罹患MDR感染的高风险，因此此类患者可能不适合进行减量治疗。

XXIII. 应对HAP/VAP 患者进行抗生素减量治疗还是抗生素固定量治疗？

推荐

1. 对于HAP/VAP 患者，我们推荐进行抗生素减量治疗，而非固定量治疗（推荐级别弱，证据质量很低）。

注释：逐渐减量是指通过改变抗菌治疗或将联合治疗变为单药治疗，从而将经验性广谱抗生素治疗变化为窄谱抗生素治疗。与之相反，固定量抗生素治疗是指维持广谱抗生素治疗，直到治疗结束。

证据综述

我们发现了 6 项相关研究，其中纳入了医院获得性肺炎患者[194，196，229，349–351]。这些相关研究包括 1 项随机试验[229]，和 5 项观察性研究[196，349–351]。1 项研究表明减量治疗的死亡率较低[196]，3 项研究表明减量治疗的死亡率下降并无统计学意义[349–351]，和 2 项研究表明减量治疗的死亡率增加[194，229]。综合分析这些研究时，并未发现减量组与固定量治疗组之间的死亡率存在差异（19.7% vs 22.6%；OR，0.81；95% CI，0.64–1.1）。

同样地，其他结果不具有一致性，且未受到抗菌治疗策略的影响。对于 ICU 入住时间，随机试验结果表明，减量治疗导致的入住时间减少并无统计学意义[229]，而一项观察性研究结果则表明，减量治疗与入住时间增加相关，但入住时间增加并无统计学意义[349]。在两项观察性研究中，减量治疗组与固定量治疗组之间的肺炎复发率相同[194，350]。其中一项研究报告，减量治疗组中耐药性病原体（尤其是 MRSA）的出现率增加（37.9% vs 16.7%；P < 0.05）[229]。

根据我们的系统性综述，一项随机试验对减量抗菌治疗与固定量治疗进行了专门比较。在该试验中，减量治疗是指使初始抗菌治疗的抗菌谱不断变窄，固定量策略是指维持适当的抗菌质量，直到治疗完成。该试验对 116 例入住 ICU 的脓毒症患者进行随机分配，以接受减量策略或固定量策略。在减量治疗组中，较为常见的脓毒症病因为肺炎（58% vs 40%）。相较于固定量治疗，减量治疗的抗菌天数（9 天  vs 7.5 天；P = 0.03）和双重感染的风险（7% vs 11%；RR，2.58；95% CI，1.09–6.12）增加。两种策略间的死亡率或 ICU 入住时间并无差异[352]。在 56 例肺炎患者的亚组分析中，两种策略之间的测量结果并无差异。

总体而言，证据表明：减量治疗与固定量抗菌治疗间的死亡率或 ICU 入住时间并无差异；就减量治疗对复发性肺炎的发生率的影响而言，存在相互冲突的证据；减量治疗可能会增加抗菌治疗天数、双重感染及 MRSA 的出现。专家组对这些估计影响的信心较低。专家组的系统性综述主要包括观察性研究，且这些研究均受到偏倚风险、间接性（减量治疗、不同抗菌治疗和方案的不同定义）及不一致性结果的限制。后续随机试验受到高风险偏倚（未设盲，随机失败[即基线差异]）及间接性（问题与HAP/VAP 患者有关，但试验可能已纳入与医疗保健相关的非HAP/VAP 肺炎）的限制。

推荐依据

减量治疗被广泛地认为是抗菌治疗的首选方法，并且已成为抗菌管理的原则。国家指南和大量的论文主张减量治疗是有益的，因为减量治疗可能会减少抗菌耐药性、副作用和费用[1，195，353–358]。但能够证明这些假设获益的证据极少，且有些证明（虽然证据的质量等级极低）表明减量治疗可能会产生一些不良影响。在某种程度上，这些不良影响的原因可能是由于对微生物检测的错误解读导致适当的抗菌治疗被转变为不适当的抗菌治疗，从而误导微生物检测（例如，质量较差的样本反映存在污染物）或作出错误的决定。

专家组成员认为证据的质量较低，且他们对减量策略相较于固定量治疗的估计影响基本上无信心。因此，专家组决定为其推荐提供非系统性观察结果（即临床经验）和临床依据。专家组成员高度相信减量治疗可降低费用、负担和副作用，且可能减少抗菌耐药性。与之相反，他们也认为减量治疗可能会增加复发性肺炎，并高度怀疑减量治疗可能会增加双重感染或抗菌治疗天数。通过对这些因素进行综合考虑，专家组判定，减量治疗的潜在获益大于可能风险，因此推荐进行减量治疗。

研究需求

目前继续进行良好的随机试验，以比较减量治疗和固定量抗菌治疗对临床结果的影响。抗生素耐药性被认为是当代最危险的问题之一，且减量治疗被视为对抗耐药性的一种潜在方法，因此需要对此类研究进行优先考虑。

XXIV. 应根据PCT水平及临床标准，还是仅根据临床标准决定HAP/VAP 患者是否应停用抗生素治疗？

推荐

1. 对于HAP/VAP 患者，我们推荐根据PCT水平及临床标准决定是否应停止抗生素治疗，而非仅根据临床标准（推荐级别弱，证据质量很低）。

注释：对于VAP的标准抗菌治疗为 ≤ 7 天时，使用PCT水平判定是否停用抗生素治疗存在益处，这一点目前尚不可知。

证据综述

我们发现了一项已发表的针对随机试验的系统性综述，其中纳入了急性呼吸道感染患者，并对基于PCT作出的抗生素决定与常规决定（即非 PCT）进行了比较。该审查选择了 14 项试验，其中包括 4221 例患者，并发现基于PCT的决定减少了抗生素的暴露量（校正平均差 −3.47 天；95% CI，−3.78 至 −3.17 天），并且与死亡率或治疗失败的增加无关[359，360]。由于问题与VAP患者中抗生素的停用相关，这些结果的普遍性受到了间接性的限制，但试验纳入了任何类型的急性呼吸道感染患者，并对抗生素的启用和停用进行了评价。证据主要来自VAP患者，因此，HAP 相关推荐主要基于VAP研究。

此外，我们还发现了 2 项已发表的随机试验[361，362]，和一项随机试验[363]的摘要，这些试验均对基于PCT水平及临床标准与仅基于临床标准作出的停用抗生素治疗VAP的决定进行了评价。总体而言，这些试验共纳入了 308 例VAP患者，其结果表明根据PCT水平及临床标准决定继续或停止抗生素治疗的患者的治疗持续时间较短（9.1 天 vs 12.1 天；P < 0.00001），但死亡率并无差异。仅一些试验报告了其他结果，包括对依赖人工呼吸的持续时间、ICU 入住时间、住院时间、复发性肺炎的发生率或耐药性的形成并无影响。

总体而言，证据表明，相较于仅基于临床标准，基于PCT水平和临床标准作出停用抗生素的决定会减少抗生素的暴露量，所有其他结果仍保持不变。专家组对这些结果的信心较小，因为这些结果源于对具有严重偏倚风险（未设盲试验）和非间接性的 14 项随机试验进行的荟萃分析，及对具有高偏倚风险（未设盲试验）和一定程度的不一致性（I² = 21%）的 3 项随机试验进行的荟萃分析。此外，试验中的对照组接受 9 – 15 天抗生素治疗；目前尚不确定能否在抗生素治疗的基线持续时间较短的患者中观察到获益[342，345]。

推荐依据

与使用PCT水平决定是否停止经验性抗生素治疗相关的理想结果为，该决定可减少抗生素暴露量，同时不会增加治疗失败或死亡率。抗生素的暴露量减少肯定会降低费用和减少副作用。与使用PCT水平决定是否停止经验性抗生素治疗相关的不理想结果为，PCT检测的费用和负担高于仅基于临床标准。此外，低PCT水平可能错误地引导不适当地停止必要的抗生素治疗，高PCT水平可能错误地导致继续进行不必要的抗生素治疗。通过对这些因素进行综合考虑，专家组认为，减少抗生素暴露量的获益大于PCT检测造成的费用、负担和不确定结果的影响。

XXV. 应根据 CPIS 水平及临床标准，还是仅根据临床标准决定疑诊HAP/VAP 患者是否应停用抗生素治疗？

推荐

1. 对于疑诊HAP/VAP 患者，我们推荐不要根据 CPIS 决定是否应停用抗生素治疗（推荐级别弱，证据质量低）。

证据综述

下文对 CPIS 作为诊断方法进行了讨论。此外，对 CPIS 作为管理工具进行了研究，以帮助决定是否应停用抗生素。我们的系统性综述发现了 3 项此类研究[120，193，364]。证据主要来自VAP患者，因此，HAP 相关推荐主要基于VAP研究。

在第一项研究中，81 例患有肺部浸润且 CPIS ≤ 6（低肺炎风险）的 ICU 患者被随机分配接受标准治疗（由临床医生决定抗生素治疗的选择和持续时间）或环丙沙星单药治疗，并在第 3 天进行再评估。若第 3 天的 CPIS 仍≤ 6，则停用环丙沙星；若 CPIS ＞ 6，则继续使用。相较于 CPIS 组患者，标准治疗组患者更可能接受≥3 天的抗生素治疗（90% vs 28%；P = 0.0001）。两者间的存活率或 ICU 入住时间并无差异；但 CPIS 组患者的抗生素治疗的持续时间较短（3.0 天 vs 9.8 天；P = 0.0001），治疗费用较低（$259 vs $640；P = 0.0001），抗生素耐药性较低且双重感染均较少（14% vs 38%；RR，0.36；95% CI，0.14–0.89）[120]。

在第 2 项研究中，290 例VAP患者被随机分配接受治疗，其中针对VAP进行经验性抗生素治疗的持续时间基于抗生素停药策略（停药组）或基于 ICU 主治医师的临床判定（传统组）。若肺部浸润的非感染性病因已确定，或感染的体征和症状已缓解，则停药策略要求停用抗生素；体征和症状与 CPIS 重叠，但存在略微差异。相较于传统治疗组，停药组的抗生素治疗的持续时间有所减少（6 天 vs 8 天；P = 0.001），但两组间的死亡率、ICU 入住时间、耐药性的形成或双重感染的发生率并未差异[193，364]。

第三项研究为一项在 102 例VAP患者中进行的观察性研究，其中对抗菌指南实施前的患者结果与指南实施后的患者结果进行了比较。该指南将标准抗生素治疗规定为 7 天，仅鼓励目前存在活动性感染证据的患者进行较长时间的治疗；该证据与 CPIS（即发热、白细胞增多、持续性肺浸润、正在进行的浓痰）几乎重叠。指南实施后，抗菌治疗的持续时间有所缩短（8.6 天 vs 14.8 天；P < 0.001）且复发性VAP的发生率有所减少（7.7% vs 24%；RR，0.32；95% CI，0.11–0.93）[193，364]。

总体而言，证据具有不一致性。其中一项研究表明，使用 CPIS 决定抗生素治疗的持续时间可减少费用、抗生素耐药性和双重感染[120]，但 2 项其他研究表明，CPIS 的使用对大部分临床结果并无影响[193，364].专家组对这些估计影响的信心较低，因为虽然其中两项研究为随机试验，但证据受到不一致性和间接性的限制（问题与VAP患者中 CPIS 的使用有关，但其中一项试验纳入了罹患VAP可能性较低的患者，且其他研究使用了与 CPIS 稍有不同的标准）。

推荐依据

该推荐说明，专家组认为不应推荐未经证明的介入治疗。对于 CPIS 的实施，费用较低，且负担极小；但 CPIS 不能可靠地区别患者应安全地停用抗生素还是继续使用抗生素，这一点是有害的，因为这可能会导致需要继续进行抗菌治疗的患者停止抗生素治疗。

注

致谢. 专家组对早期指南草案的审查者表示感激。此外，专家组还感谢来自 National Jewish Health 的 Barb Griss 协助进行文献搜索，及来自 Washington Hospital Health Care System 的药学博士 Lina Huang、来自 Infectious Diseases Society of America（IDSA）的公共卫生学硕士 Jennifer J. Padberg，及来自 American Thoracic Society（ATS）的医学博士 Kevin Wilson 为指南的编制所提供的大力支持和协助。

免责声明. 该论文内容仅代表作者个人的观点，不一定表示国家心脏、肺和血液研究所、国家卫生研究院或退伍军人事务部的官方观点。

财务支持. IDSA 和 ATS 为面对面会议提供了会议设施，为电话会议提供了财务支持和行政支持。不允许进行行业集资，以支持指南的编制。

潜在的利益冲突. T. M. F.报告，研究执行期间获得了美国食品药品监督管理局的资助；曾在 Allergan、Melinta、Merck、MotifBio、Nabriva、Tetraphas 和 Sensor Kenesis Group 担任顾问，并在提交工作范围内获得了 Pfizer 和 Cempra 的资助。P. D. F.报告，在提交工作范围外，获得了 Biofire Diagnostics 和 Merck 的资助。M. L. M.报告，他在 Aradigm 和 Gilead 申办的支气管扩张相关临床试验中担任主要研究员；其雇主已支付此项工作的薪酬；在开始此指南相关工作前，他曾担任辉瑞公司的顾问和发言人。开始编写指南后，Dr Metersky 曾担任过拜耳公司的顾问和临床试验研究员，这些工作均与支气管扩张相关。J. C. 报告，在提交工作范围外，收到了 Astellas、Merck、Roche、Angellini、Pfizer 和 Novartis 支付的个人费用。J. M. 报告，在提交工作范围外，获得了拜耳公司的资助。L. B. P. 报告了一项专利，该专利与在依赖人工呼吸的患者中进行针对性支气管感染治疗相关，其专利使用费已由拜耳公司向 Nektar Therapeutics 支付，纽约州立大学斯托尼布鲁克分校已将使用雾化吸入抗生素治疗插管患者相关的专利授予 Nektar。这些专利被转让给拜耳公司。L. B. P. 为拜耳公司顾问。M. I. R. 时间受到国家心脏、肺和血液研究所的奖励编号 K23HL096054 的部分保护。J. A. R.报告曾任职于 Advisory Board of Infectopharm，并且在提交工作范围外，收到了MSD提供的报告费。所有其他作者未报告潜在的利益冲突。所有作者均已提交ICMJE潜在利益冲突披露表。编辑认为与论文内容相关的利益冲突均已披露。

参考文献

1. American Thoracic Society (ATS) and Infectious Diseases Society of America (IDSA).Guidelines for the management of adults with hospital-acquired，venti- lator-associated，and healthcare-associated pneumonia.Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:388–416.